三类ILCs与肿瘤免疫

免疫疗法为肿瘤患者带来了很大的希望，提示我们肿瘤治疗的重点应该是利用人体自身的免疫系统。

通过CAR T、抗PD-1的成功开发，我们逐渐了解到针对T细胞疗法的本质是依赖于其他细胞信号的传递，如先天免疫细胞。所以先天和适应性免疫反应在肿瘤治疗中的作用都不应该被小觑。

因此，想要在所有患者中根除肿瘤、取得免疫治疗的彻底成功，开发和有效利用先天免疫系统是达成这个目标的关键。

ILCs与肿瘤免疫

先天免疫细胞（ILCs）主要包括NK、ILC1/2/3这几类细胞，它们虽不能表达抗原特异性受体，但可以通过分泌多种细胞因子和蛋白调控免疫反应，介导肿瘤杀伤。 （ 参考：先天样淋巴细胞功能及标志物 ）

但同时ILC也具有一定的促进肿瘤生长、进展的作用。本文中ILC主要指ILC1、ILC2、ILC3这三类细胞。

ILC1

ILC1与NK拥有高度的相似性 （参考： NK细胞标志物 ） ，表达T-bet、NKp46，还能够分泌IFNγ、颗粒酶介导肿瘤杀伤。但不同的是ILC1主要是控制肿瘤转移，而NK细胞则是限制肿瘤生长。

ILC1是早期ILC1（ILC1ls）在IL-15作用下成熟而形成的，而ILC1ls对肿瘤细胞杀伤能力差，免疫监视作用弱，甚至表现出促肿瘤效应。而且成熟的ILC1也会表达检查点受体，抗肿瘤功能会被TME中的TGF-β信号抑制。

ILC2

是ILC中最重要的细胞群，它的发育和维持依赖转录因子GATA3，通过分泌2型细胞因子介导肿瘤杀伤和影响肿瘤预后。在IL-33作用下，ILC2能够通过分泌GM-CSF、IL-5募集嗜酸性粒细胞，分泌CCL5募集CD8+T细胞，对先天和适应性免疫细胞进行活化，增强抗肿瘤功能。

ILC2也表达免疫检查点受体，在PD-1、IL-4、IL-13信号下，会募集巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSC），促进肿瘤进展。

ILC3

依赖于RORγt编码，分泌IL-17、IL-22， 根据TME成分发挥促瘤抗瘤双向作用。会在IL-12、IL-15诱导下分化为NK样细胞，获得细胞毒性。还会响应TGF-β信号最终分化为ILC性调节细胞（ILCreg），分泌IL-10，促进肿瘤生长。

 Nat Immunol. 2022 Mar;23(3):371-379.

ILCs的迁移能力和可塑性

ILC虽然是组织驻留细胞，但也能够响应趋化因子信号而迁移到炎症部位以发挥其功能。相较于健康患者，肿瘤患者循环ILC升高，说明具有一定的迁移能力。而且在小鼠中已经证实CXCL13能够促进ILC向乳腺肿瘤迁移。

ILC还具有高度可塑性，迁移到TME后能够快速响应微环境中的信号，并被诱导分化为其他细胞表型。

• TGF-β是调控ILC发育的主要信号分子，它能够诱导NK细胞分化为ILC1样细胞，并下调转录因子EOMEs的表达。而这类ILC1样细胞就失去了抑制肿瘤生长和转移的功能。

• TGF-β还会促进ILC2表达IL-23，在IL-1β、IL-23诱导下进而分化为RORγt-ILC3，并能够分泌IL-17。

• TGF-β还能够促进NCR-ILC3向NCR+ILC3分化，NCR+ILC3能够在IL-1β、IL-12诱导下基序分化为ILC-1，并能够分泌IFN-γ。

• 在鳞癌患者中观察到IL-1β、IL-23信号能够诱导ILC1转化为ILC3样细胞。

• IL-1β、IL-12能够诱导ILC2分化为ILC1，使STAT3信号减弱、IL-5分泌减少、IFN-γ分泌增加、T-bet表达增加。（COPD和CROHN中）

 Nat Immunol. 2022 Mar;23(3):371-379.

ILCs各细胞型可塑性存在差异，几乎所有的ILCs在TME中都具有向ILC1分化的潜力，但其他类型ILCs向ILC2分化的情况仍未被观察到。因此通过对多种趋化因子的精细调控是肿瘤治疗中的一个关键方向。

ILCs与肿瘤治疗

过继NK疗法 在肿瘤治疗中已经获得了很好的结果，而基于ILCs的的细胞疗法还没有明显势头，但是其标志物的表达与肿瘤患者的生存结果相关性非常好。TME中精细定位的ILCs可以作为肿瘤治疗 患者分层的预测性工具。

 Nat Immunol. 2022 Mar;23(3):371-379.

参考资料

1. Ducimetière L et al. Conventional NK cells and tissue-resident ILC1s join forces to control liver metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 6;118(27):e2026271118. 

2. Jacquelot N et al. Blockade of the co-inhibitory molecule PD-1 unleashes ILC2-dependent antitumor immunity in melanoma. Nat Immunol. 2021 Jul;22(7):851-864. 

3. Koh J et al. IL23-Producing Human Lung Cancer Cells Promote Tumor Growth via Conversion of Innate Lymphoid Cell 1 (ILC1) into ILC3. Clin Cancer Res. 2019 Jul 1;25(13):4026-4037. 

4. Demaria O et al. Harnessing innate immunity in cancer therapy. Nature. 2019 Oct;574(7776):45-56. 

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-24