挑战肿瘤耐药！FAK的最新研究进展

粘着斑激酶(FAK)是一类胞质非受体蛋白酪氨酸激酶(PTKs)，属于蛋白酪氨酸激酶超家族，FAK在细胞信号转导中发挥重要作用，它是胞内外信号出入的中枢，介导多条信号通路。FAK可以接受来自整合素、生长因子以及机械刺激等的信号，激活胞内PI3K／Akt、Ras／MAPK等信号通路，调节细胞生长；此外，还与胚胎发育、肿瘤发生与迁移有关。

FAK由N端FERM结构域、激酶域和C端结构域组成，其中N端FERM结构域由三个子结构域F1、F2和F3组成，形成一个三叶草结构，进而介导蛋白脂质和蛋白形成蛋白-蛋白相互作用；中心激酶结构域与其他酪氨酸激酶具有高度同源性，位于激活loop上的Y576和Y577参与调控激酶结构域的催化活性；C端结构域由两个结构域组成（FAT和PRRs），参与各种蛋白-蛋白相互作用。FAK通常以非活性形式存在于胞质中，此时FERM结构域直接与激酶结构域相结合，抑制其催化活性。

目前，FAK家族共有两个成员，即PTK2(FAK)和Pyk2。其中，Pyk2蛋白与FAK蛋白有48％的相同氨基酸，这两种激酶都不含SH2和SH3结构，属于非受体酪氨酸激酶。FAK几乎表达于所有的细胞和组织类型，在睾丸和脑中高表达。由于在肿瘤向恶性侵袭表型演进的过程中起着重要的作用，FAK被认为是一种具有潜力的新型抗癌药物靶标。

2021年3月，英国爱丁堡癌症研究中心在Nat Rev Cancer发表了FAK的相关文章，通过对临床前数据的分析，认为FAK抑制剂是一种克服化疗、放疗或靶向治疗耐药性的潜在策略。其中包括：（1）在HGSOC化疗耐药中发挥作用；（2）抑制RAS-RAF-MEK通路的活性；（3）调节肿瘤微环境。

2022年9月，一篇发表在Science Translational Medicine的文章显示，将脑转移性乳腺癌细胞植入小鼠体内，分别给予辉瑞和Verasstem开发的FAK抑制剂，均阻止了转移的形成。此外，通过成像技术追踪肿瘤的进展，显示FAK抑制剂能够阻止肿瘤的进一步生长。说明FAK抑制用于乳腺癌脑转移治疗的可行性，并有望为转移性乳腺癌患者带来福音。

一

最新研究进展

1、据不完全统计，目前尚未有FAK上市，处于在研阶段的药物共二十余种，多数处于临床临床前的研究阶段。

2、在研究企业上，其中跨国公司GSK、Pfizer是在该领域布局最多的企业，数量有3个；其它还包括Amplia Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Novartis等；除此以外，国内企业赛林泰、海创、亚盛、应世生物等也在该领域进行布局。适应症开发则主要集中在肿瘤领域。

3、根据结合位点的不同，可以分为激酶域抑制剂、FERM域抑制剂、FAT域抑制剂和PROTACs。将目前在研的药物统计如下：

二

重点药物及产品介绍

1、conteltinib

Conteltinib 是由首药控股和北京赛林泰医药研发的是一种小分子药物，是一种ALK抑制剂，FAK2抑制剂，IGF1R拮抗剂和FAK1抑制剂。目前该药物最高研发阶段为临床三期，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。在针对ALK阳性的NSCLC患者（包括初治患者及克唑替尼耐药和治疗不耐受的患者）的Ⅰ期临床试验结果显示：对于初治患者，450mg剂量组患者总缓解率（ORR）达到87.5%，疾病控制率（DCR）高达100%；对于克唑替尼耐药的患者，300mg剂量组患者ORR达到83.3%，DCR同样高达100%；在450mg以上剂量组的患者中，无进展生存期(PFS) 为13个月，58%的患者DOR超过11个月。

2、BI 853520（IN10018）

IN10018是一种高效和高选择性的ATP竞争性FAK抑制剂，应世生物拥有其全球独家开发和商业运营权，目前正开发用于包括铂耐药卵巢癌、NRAS突变型转移性黑色素瘤、三阴乳腺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌等多种缺乏有效治疗方案的实体瘤适应症。临床前研究数据表示，除了单药有效性之外，IN10018有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效。在第19届国际黑色素瘤学会（SMR）年会，应世生物公布了IN10018在美国和澳大利亚开展的Ib 期恶性黑色素瘤临床研究初步结果，数据显示，IN10018在治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）和NRAS突变黑色素瘤患者中表现出极具潜力的抗肿瘤疗效和良好可控的安全性。近日，IN10018联合KRAS G12C靶向抑制剂D-1553治疗KRAS G12C突变实体瘤受试者的Ib/II期临床研究，已完成首例受试者给药。

3、defactinib

Defactinib 是由辉瑞开发，2012年转让给Verastem，目前正在开发用于浆液性卵巢癌（LGSOC）。2021年5月，FDA授予VS-6766（RAF/MEK抑制剂）与defactinib联合疗法突破性药物资格（BTD），用于治疗所有复发性低级别LGSOC患者，无论其在一个或多个既往治疗方案（包括铂类化疗）后的KRAS状态如何。在1/2期FRAME试验中，结果显示：联用的ORR为52%（21例缓解可评估患者中有11例缓解），KRAS突变患者中ORR为70%（10缓解可评估患者中有7例缓解），KRAS野生型患者中ORR为44%（9例缓解可评估患者中有4例），KRAS状态未确定的患者中ORR为0%（2例缓解可评估患者中有0例）。

4、AMP945

AMP945为Amplia Therapeutics开发的一款具有高度选择性的口服FAK抑制剂，它具有多种作用方式，有潜力成为实体瘤（如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌）治疗方案中具有吸引力的候选药物。在针对AMP945 开展的 1 期、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量 (SAD) 和多次递增剂量 (MAD) 试验中，分别给予AMP945 15、30、60 或 125 mg 或安慰剂，研究显示AMP945在所有研究剂量下均耐受性良好，且随着剂量的增加，不良反应（AE）的发生率或严重程度没有增加，实验室参数也没有与治疗相关的变化。

5、APG-2449

APG-2449是由亚盛医药开发的新型FAK抑制剂和第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在2022 ASCO年会上，亚盛首次公布了PG-2449治疗对二代TKI耐药的ALK/ROS1+ NSCLC和恶性间皮瘤患者的I期临床试验进展，研究显示，APG-2449在14例二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者中观察到4例PR；在10例初治ALK/ROS1阳性患者中ORR达到80%，DCR为100%。

参考资料

[1] Dawson J C, Serrels A, Stupack D G, et al. Targeting FAK in anticancer combination therapies[J]. Nature Reviews Cancer, 2021, 21(5): 313-324.

[2] Lorusso G, Wyss C B, Kuonen F, et al. Connexins orchestrate progression of breast cancer metastasis to the brain by promoting FAK activation[J]. Science translational medicine, 2022, 14(661): eaax8933.

[3]马勇,鞠志花,王秀革,张燕,王长法,刘树真.粘着斑激酶FAK基因功能研究进展[J].家畜生态学报,2015,36(02):1-8.

[4]公司官网

封面：应世生物