肾癌的流行病学和筛查

Rossi SH, Klatte T, Usher-Smith J, Stewart GD. Epidemiology and screening for renal cancer. World J Urol. 2018 Sep;36(9):1341-1353. doi: 10.1007/s00345-018-2286-7. Epub 2018 Apr 2. PMID: 29610964; PMCID: PMC6105141.

肾癌的流行病学和筛查

目的腹部影像学的广泛使用影响了肾细胞癌（RCC）的流行病学。尽管如此，超过 25% 的 RCC 患者在就诊时有转移的证据。筛查 RCC 有可能降低疾病。方法我们对RCC的流行病学和筛查的证据基础进行了文献综述。此外，还获得了英国当代RCC流行病学数据，并通过年度百分比变化统计和连接点回归分析了年龄标准化发病率和死亡率的趋势。结果从 1993 年到 2014 年，英国 RCC 的发病率每年增加 3.1%。由于敏感性和特异性低，尿试纸是一种不充分的筛查工具。由于成本、辐射剂量和其他偶然发现的可能性增加，不太可能推荐将 CT 用于人群筛查。筛查超声的敏感性和特异性分别为82-83%和98-99%;然而，准确性取决于肿瘤大小。尚未发现经临床验证的尿液或血清生物标志物。人群筛查的主要障碍包括该疾病的患病率相对较低、假阳性的可能性以及生长缓慢的RCC的过度诊断。基于危险因素组合的个体患者风险分层可以通过识别RCC高风险群体来提高筛查效率并最大限度地减少危害。结论 RCC 的发病率正在增加。最佳筛查方式和目标人群仍有待阐明。有必要分析筛查对患者和社会的益处和危害。

肾细胞癌（RCC）是全球男性第9大常见癌症和女性第14大常见癌症[1]。RCC是最致命的泌尿系统恶性肿瘤，但该病的危险因素尚未完全阐明[2，3]。筛查 RCC 仍然是一个有吸引力的前景;然而，理想的筛查方式和筛查策略尚未确定。本综述总结了RCC的流行病学和目前筛查的证据基础，包括潜在的筛查方式、目标人群和风险预测模型，以帮助早期发现。

方法

我们系统地检索了截至2017年11月的Medline数据库，以确定有关筛查RCC的研究。此外，还进行了单独的检索，以确定报告无症状个体发生RCC的风险预测模型的研究。所用关键字和主题标题的完整详细信息可在表 S1（支持信息）中找到。检索仅限于英语和人类研究。相关文章的参考文献列表是手动审查的。如果研究报告了代表一般人群的成年人发生RCC的风险，则纳入这些研究。我们排除了报告有症状个体数据的研究以及合并肾癌和尿路上皮癌作为结局的研究。此外，为了包括英国RCC流行病学的最新数据，我们通过查询英国癌症研究中心的在线数据库（http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/kidney-cancer，访问：2018年1月3日）获得了1993-2014年的RCC发病率和死亡率数据。提取每10万人的年龄标准化发病率和死亡率。使用连接点回归模型分析了按年龄和性别划分的RCC总体发病率趋势（Joinpoint 4.1;IMS，美国卡尔弗顿）。趋势最多允许五个连接点。时间段内的趋势被描述为年度百分比变化（APC）。结果

肾癌流行病学

RCC的发病率在全球范围内呈上升趋势，与人均国内生产总值呈正相关[4]。发达国家的发病率最高，北美、北欧和东欧的发病率是非洲和东南亚的15倍[1]。已确定的RCC危险因素包括年龄增长、吸烟、肥胖和高血压（表1) [5-7]。在快速发展的国家，RCC发病率上升的部分原因可能是这些已确定危险因素的增加，以及通过广泛使用影像学检查方式治疗其他腹部疾病而发现的偶然恶性肿瘤的检出率增加[1，8，9]。目前，所有偶然诊断的RCC比例超过50%[10，11]。据估计，在美国65-85岁的Medicare受益人中，有43%在5年内接受胸部CT或腹部CT[12]。这种“非系统性筛查”导致RCC的规模和分期向较小的RCC迁移，在许多发达国家生存率也有所提高[10]。

表1肾细胞癌 （RCC） 的危险因素

风险因素

评论

非甾体抗炎药非甾体抗炎药

大多数西方国家的死亡率稳定或下降，但与东欧相比，西方的下降更为明显，与南美相比，北美的下降更为明显[4]。然而，东欧的RCC死亡率持续上升[4]。与结直肠癌和前列腺癌相比，肾癌的平均寿命损失年数（取决于患者死亡年龄和每个年龄的死亡人数的癌症负担衡量标准）更大[13，14]。

英国关于RCC发病率和死亡率的数字如图所示。1.总体而言，从 1993 年到 2014 年，年龄标准化 RCC 发病率每年增加 3.1%（95% CI 2.8-3.4%）。1993年至2003年的整体APC为2.2%，2003年至2014年为3.9%。男性和女性都表现出相当的增长（图）。1a）. RCC发病率的增加在年龄较大的人群中最大（图）。1事实上，25-49岁个体的平均APC为2.9%（95%CI 2.2-3.5%），70-79岁个体为3.4%，80>岁患者为4.6%。与发病率相反，死亡率仅略有增加（年平均百分比变化1.1% [95% CI 0.9–1.2%]，图）。1c），表明相对生存率有所改善。

筛查的理由

RCC的早期诊断和筛查已被确定为该病的关键研究重点[15]。尽管如此，在过去十年中发表的关于RCC筛查的研究相对较少。RCC符合Wilson和Jungner的许多筛选适用性标准，但是，许多关键的不确定性需要进一步研究（表2) [14]. RCC 的总生存率较差，英国 5 年年龄标准化相对生存率为 47%。超过四分之一的RCC诊断患者就诊时有转移证据，IV.期疾病的5年年龄标准化相对生存率为6%，而I.期为84%[16]。偶然发现的肿瘤通常较小，并且相对于有症状的肿瘤而言，生存率的提高与肿瘤分级和分期无关[17，18]。筛查计划可以通过在可治愈阶段早期发现和治疗 RCC 来改善生存结局。RCC通常被认为是一种“外科疾病”;除最晚期病例外，所有病例的治疗均有效，全身治疗可能延长生命，但不能治愈[19，20]。因此，早期诊断对于优化生存率至关重要[19]。早期发现较小的肿瘤可能允许增加使用微创技术，如机器人或腹腔镜肾部分切除术和肿瘤消融术，从而降低开放手术率，并伴有高并发症发生率和住院时间[21-24]。用于治疗转移性RCC的现代全身疗法，如舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼和纳武利尤单抗，价格昂贵，抗癌药物的中位成本正在上升，患者预期寿命也在上升，因此治疗持续时间也在上升[25，26]。据推测，筛查RCC可能是一种具有成本效益的策略，通过降低疾病分期，降低转移性肿瘤的患病率以及与全身治疗相关的相关支出。然而，理想的筛查方式尚未确定。

表2

Wilson和Jungner标准应用于肾细胞癌（RCC）筛查[14]

筛查标准

申请 RCC 筛查

AAA腹主动脉瘤、RCC肾细胞癌、SRM小肾肿块

尿液试纸作为筛查方式

已知RCC患者的肉眼血尿和非肉眼血尿发生率为35%，而膀胱或输尿管尿路上皮癌患者的发生率为94%[27]。Kang等人报告了在56，632名年龄≥20岁无症状的健康个体中接受“健康检查”的尿液试纸筛查结果。初始尿液分析时肉眼可见血尿的患病率为6.2%（3517/56，632），然而，在这一年轻且因此为低风险的人群中，随后仅检出3例RCC（患病率为0.005%）和3例膀胱癌[28]。还对50-75岁的男性进行了使用家庭尿液试纸进行人群筛查的可行性研究，然后进行尿液生物标志物测试。筛查了1747名男性，但尽管23%的男性检测出不可见血尿阳性，需要生物标志物检测和随后的影像学检查，但仅检测到4例膀胱和1例肾恶性肿瘤。漏诊1例膀胱癌和1例肾癌[29]。镜下血尿是一种相对常见且非常非特异性的发现;因此，通过试纸筛查的个体中有很大一部分需要进一步调查，以仅检测到极少数的RCC。其他几项研究也评估了尿试纸在筛查肾癌和膀胱癌中的应用，但由于诊断率低、假阳性和假阴性率高，因此无法将其作为RCC筛查工具。

生物标志物作为筛选方式

几种血清和尿液生物标志物已被提议作为潜在的筛查工具。可溶性尿蛋白是一种有吸引力的候选药物，因为它们相对稳定，并且通过基于抗体或配体的技术进行检测的简单方法[32]。也许最有希望的尿液生物标志物是水通道蛋白1（AQP1）和脂周蛋白2（PLIN2）。这些生物标志物可以将RCC与健康对照，良性肾脏肿块和非肾脏泌尿系统癌症区分开来[33，34]。最近，Morrissey等人在筛查范式中前瞻性地评估了AQP1和PLIN2水平，包括720名因与RCC无关的医学原因接受腹部CT的无症状个体，18名组织学证实的RCC患者和80名自我选择的健康对照。两种生物标志物的敏感性为85-92%，特异性为87-100%;AQP1和PLIN2的ROC下面积分别为0.95和0.91。在更大的前瞻性队列中对这些尿液生物标志物进行外部验证至关重要。然而，AQP1 和 PLIN2 是透明细胞或状的标志物，但不是疏色 RCC 的标志物，这增加了筛查人群中假阴性结果的可能性。AQP1水平也与肿瘤大小相关，但与分级无关，这引发了可能检测到惰性肾脏肿块的问题，而这种发现永远不会具有临床意义[35，36]。此外，使用蛋白质印迹评估PLIN2限制了作为筛选工具的适用性，因为这是一种耗时、昂贵且技术要求高的方法。

还评估了其他血浆和尿液生物标志物。开发了一种复合三标志物测定[基于烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT），L-塑料素（LCP1）和非转移细胞1蛋白（NM23A）]，与健康对照相比，RCC的灵敏度为90%，特异性为95.7%，诊断AUC 0.932。然而，该检测法区分RCC与良性肾肿瘤的能力有限[38]。Han等人显示，RCC患者的尿KIM1也明显高于对照组，然而，其作为诊断标志物的使用受到低特异性的限制[39，40]。Frantzi等人证明，虽然未鉴定出具有诊断价值的单一尿肽，但基于87种肽的模型报告了80%的敏感性和87%的特异性[41]。使用血液或尿液作为底物的准确，廉价，非侵入性的肾癌检测方法仍然是研究重点。评估游离DNA是目前正在评估的一种途径。

计算机体层成像作为一种筛查方式

虽然尚未建议将非增强CT作为RCC的专用筛查工具，但已研究了筛查腹部CT同时检测主动脉瘤和多种腹部实性器官恶性肿瘤的价值[43]。Ishikawa等人筛查了4543例年龄≥40岁的健康个体，然而，实体器官恶性肿瘤的患病率仅为0.1%，因此他们得出结论，筛查低风险个体不太可能具有成本效益[43]。Fenton等人估计，在接受各种CT筛查方式（包括全身CT、肺癌、结直肠癌和冠状动脉疾病CT筛查）的美国中年人中，肾癌的汇总患病率为0.21%，这一比例要高得多[44]。在结直肠癌筛查期间，CT结肠造影检查中发现肾脏病变是最常见的结肠外病变，提示CT结肠造影可及早发现偶发RCC[45]。然而，人们普遍认为，CT 结肠造影会导致对各种不确定的内脏病变的过度诊断。40-70% 的筛查性 CT 结肠造影发现结肠外发现。其中，5-35%需要进一步影像学检查或随访，但只有3%需要治疗，这给患者和资源带来了沉重负担[46]。一项卫生经济学分析表明，全身CT不是一种经济高效的筛查干预措施，因为假阳性和偶然发现的随访会带来高昂的经济负担[47]。有鉴于此，不太可能推荐将非腹部CT用于RCC人群筛查。

超声作为筛查方式

超声已成为RCC的潜在筛查工具，因为它是一种广泛使用，成熟，廉价，非侵入性的技术，可以在不暴露于辐射的情况下识别肾脏病变。英国和瑞典建立了针对65岁以上男性的国家腹主动脉瘤筛查规划，并已证明，在初级保健机构中，训练有素的技术人员可以提供基于超声的筛查方案[48，49]。由于RCC和AAA在危险因素和检测方式上相似，这些筛查方案是探索筛查RCC可能性的理想载体。与 CT 相比，超声检测 RCC 的敏感性和特异性较低，超声检出率取决于肾脏病变的大小。超声可以检测到85%-100%>3cm大小的肿瘤，但只有67%-82%的肿瘤大小为2-3cm[51-53]。因此，RCC 的超声筛查有可能导致大小为 3 cm <肿块的假阴性结果。97.4%的病例通过超声对肾脏进行完全诊断，而AAA筛查的主动脉可视化率为98.8%[54，55]。Mizuma等人和Filipas等报道，作为筛查干预的一部分，超声检测普通人群RCC的灵敏度（82-83.3%）和特异性（98-99.3%）[56，57]。假阴性结果的可能性不是基于通常被认为是金标准的CT，而是每隔1年重复一次超声检查，并通过登记处和健康记录进行随访。这可能会人为地夸大所报告的超声准确性。已经发表了几项关于使用超声筛查RCC的观察性研究，但没有一项研究在设计上是随机的，并且都是十多年前发表的[50，56-61]（表3).Mihara等在13年的时间里从一般人群（年龄范围29-70岁）中筛选了219，640例无症状的日本人[60]。在192例病例中检测到RCC：37.8%检测到的肿瘤大小<25毫米，只有19.2%的肿瘤>51毫米。无患者有淋巴结或远处转移。筛查检测到的RCC与极好的生存结局相关，5年累积生存率为97.4%，10年累积生存率为94.6%。Tosaka等回顾性报告了在其机构进行的41，364例腹部超声检查的结果，包括20，897例接受常规“健康检查”的无症状个体和20，467例因非泌尿系统主诉而接受检查的患者[62]。这组被诊断为RCC的无症状患者的5年生存率明显优于在同一机构诊断为RCC的有症状患者的生存率（94.7 vs 60.9%，p < 0.01）。Filipas等人和Maleeb等人以前瞻性的方式对一般人群进行了重点肾脏超声筛查。在前者中，筛查了从普通人群中招募>40岁的9959例无症状个体[57]。11人被诊断出患有RCC。筛查检测到的癌症和在同一地区的医院诊断的RCC之间（偶然和有症状的RCC检测）之间的平均肿瘤大小没有显着差异，但是，作者假设这可能是继发于有限的样本量和生存数据没有报告。Malaeb等人对无症状退伍军人进行了RCC筛查，并联合已建立的AAA筛查[50]。在 55 个月的随访中，筛查检测到 RCC 的患者报告的生存率为 80%。所有死亡的个体在诊断时均为T3期。综上所述，这些研究表明，通过筛查RCC进行早期检测可能存在潜在的生存获益。然而，需要进一步的证据，利用稳健的方法（例如在当代明确定义的人群中进行长期随访数据的随机对照试验）来确定RCC筛查是否与生存率提高有关，或者是否存在简单的提前期偏倚。

最佳筛查人群

人群筛查RCC的明显障碍之一是该疾病的患病率相对较低，因此社会成本高昂，仅使一小部分人受益。最近的一项meta分析汇总了11项关于超声筛查发现RCC患病率的研究的数据，估计使用超声从普通人群中筛查1000例无症状个体可以检出1-2例RCC[63]。然而，存在几个高危群体。超过70%的Von Hippel Lindau病患者通常会在早期发生RCC，并且这些患者发生肾上腺和胰腺肿瘤的风险也很高[7]。因此，建议每年进行腹部超声和MRI监测，以确保早期发现[64]。终末期肾衰竭 （ESRF） 患者发生 RCC 的风险增加;比一般人群高5-35倍[65，66]。这是继发于获得性囊性肾病（ACKD）的发展，风险与透析时间成正比。关于ESRF患者筛查RCC是否与生存获益相关的证据不足，因为该患者组的基线预期寿命显著缩短[66-68]。肾移植受者在自体肾脏和移植物中发生 RCC 的风险也增加;RCC的发生率是一般人群的10-100倍[69]。由于ESRF患者肾脏内和肾移植受者体内的结构差异，超声对这些患者的敏感性和特异性仍不确定，这是成本效益的主要决定因素[65]。造影剂增强CT（尤其是皮髓期）和非增强MRI在检测和表征囊性病变方面比超声具有更高的敏感性和特异性[70，71]。2005年发布并于2009年更新的欧洲泌尿外科协会指南推荐对同种异体移植受者进行年度超声筛查[69]。然而，随后模拟年度和两年一次筛查的马尔可夫模型表明，这不是一种具有成本效益的策略[65]。肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）和美国移植学会发现，没有足够的证据推荐对肾移植受者进行筛查[72]，而澳大利亚肾脏健康指南推荐仅对高危肾移植受者进行筛查（RCC或镇痛性肾病既往/家族史;未分级证据）[73]。需要更多的研究来澄清这一点。

据推测，已确定的 RCC 危险因素可用于识别一般人群中患病风险较高的个体。对高危人群进行有针对性的筛查可能被证明是一种具有成本效益的策略，通过最大化筛查的益处和减少危害[5，50，74]。例如，Starke等人报告了一组925名高风险无症状个体的数据，根据年龄（≥50岁）、吸烟（≥10包年吸烟史）和职业致癌物暴露（≥15年暴露）被确定为高风险。随访6.5年时，10例患者被诊断为RCC，患病率为1.1%，是代表一般人群的未选定组的近10倍[75]。包括1220万人的国家人口登记也显示，当兄弟姐妹受到影响时，RCC的个体标准化发病率为2.61。尽管存在这种家族聚集性分析，但没有足够的证据推荐对1个兄弟姐妹患有RCC的患者进行常规筛查[76]。风险预测模型将家族史与其他风险因素相结合，可以识别可能从筛查中受益的高风险人群。因此，我们进行了系统综述，以确定RCC开发的现有风险预测模型。其他疾病领域也采用了类似的方法，包括黑色素瘤和结直肠癌[77，78]。我们回顾了2973篇文章标题/摘要。我们的研究结果表明，目前还没有针对RCC发展的风险预测模型。唯一确定的模型是“您的疾病风险”（https://siteman.wustl.edu/prevention/ydr/），它预测了美国12种常见癌症和6种慢性疾病的风险。然而，该工具是通过专家共识而不是患者水平的数据创建的，其对肾癌的预测能力和有效性尚未确定。因此，需要为RCC开发经过验证的风险预测模型，以探索靶向筛查的潜在益处;然而，由于缺乏 RCC 特有的危险因素，其实用性可能会受到限制，从而限制了模型的特异性。将来，将基因组和表型因素纳入风险预测模型中可能是可行的，以提高模型的准确性。

筛查注意事项：假阳性和过度诊断

潜在的假阴性、假阳性和过度诊断被认为是筛查的障碍。RCC筛查对患者的情绪和心理益处和危害尚未量化[63]。对RCC筛查规划的评估必须考虑偶然发现的良性肾脏病变对患者和卫生服务的影响。目前，手术切除后发现15%-30%的SRM为良性[79-81]。随着SRM病因学测定的进展，以及肾活检利用率的提高和更好的解释，未来可能会降低这些发生率[82]，新的尿液或血清生物标志物也可能降低。造影增强超声（CEUS）是一种新兴的成像方式，除了常规超声外，还涉及注射微泡造影剂。由于其侵入性以及对训练有素的工作人员的要求，它不代表筛选的候选人。然而，一项meta分析显示，CEUS在良恶性肿瘤的鉴别诊断中的敏感性为88%，特异性为80%，提示CEUS在补充腹部CT以鉴别良恶性肾脏肿块方面可能发挥作用[。筛查RCC也提出了过度诊断生长缓慢的SRM的潜在问题，而SRM永远不会具有临床意义[37]。多达三分之一的SRM表现出侵略性潜力（快速生长或加倍时间<12个月），其余部分生长缓慢或保持大小稳定[84，85]。Fenton等计算出RCC的停留时间（可检测到的临床前期的平均持续时间）在3.7至5.8年之间，这表明美国中年CT筛查检测到的大多数RC很可能进展为临床诊断[44]。随着我们对SRM自然病程的理解取得进展，主动监测与延迟干预，无论是手术还是消融，已成为减少过度治疗的解决方案。

结论

RCC预后不良，发病率正在上升，特别是在老年人群中。尽管筛查RCC仍然是一个有吸引力的前景，但最佳筛查方式和目标人群尚未确定。因此，需要开发和验证包含表型和基因型数据的RCC风险预测模型，以探索靶向筛查的潜在益处。尿液生物标志物作为一种廉价、易于获得的筛查工具，构成了一种有前途的未来选择。

需要更多的研究来评估在通过广泛使用腹部成像偶然检测到如此多的病变的情况下，筛查是否转化为生存益处。随着对卫生服务的需求不断增加和预算有限，筛查干预不仅有效，而且具有成本效益至关重要。在没有随机对照试验的情况下，作为基于现有数据的成本效益分析的一部分进行的信息分析的价值可能会突出未来研究工作的重点领域。最重要的是，人们越来越关注减少与筛查相关的伤害，需要研究量化RCC筛查对患者的情绪影响，包括焦虑和生活质量。