最新研究|Science杂志——新型非阿片类镇痛药物研究成功

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围术期麻醉管理的三大基石：镇痛、镇静、肌松，有效的镇痛可减少患者痛苦，促进患者快速康复。

目前临床上主要应用的镇痛药物包括阿片受体激动剂（如：舒芬太尼、瑞芬太尼等）、部分阿片受体激动（地佐辛、布托啡诺等）及非甾体抗炎药（氟比洛氛酯、酮咯酸氨丁三醇等）。阿片类药物镇痛作用强，能够有效抑制应激反应，同时具有一定的器官保护效应，因此是围手术期镇痛尤其是中、重度疼痛治疗的主要药物 。但也会出现一些副作用，诸如导致恶性呕吐、便秘、呼吸抑制、免疫抑制及痛觉过敏等不良反应 。这些均不利于患者的康复，并有悖于“舒适化医疗”的理念。因此，非阿片类镇痛药研制成为了热点。

2022年Science发表了一篇关于非阿片类镇痛药研究成功的文章，其为麻醉低阿片化或无阿片化管理奠定了基础。

α2A肾上腺素能受体（α2AAR）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），其在中枢神经系统中的激活具有镇痛作用，是一种经验证的疼痛受体，已知的靶向α2AAR的治疗药物，如可乐定和右美托咪定，具有很强的镇静作用，且不可口服生物利用，限制了不能很广泛应用于镇痛。

Fink等人筛选了3亿多个虚拟分子，优化后的化合物’9087和 PS75在神经病理性疼痛模型中有效。

新筛选的化合物’9087和 PS75不会引起镇静作用，具有镇痛效果，这使它们成为进一步发展的前景。与已知的α2AAR药物如右美托咪定和可乐定不同，’9087和 PS75激活了一组更具选择性的细胞通路，优先激活 Gi，Go 和 Gz G 蛋白亚型，这些激动剂的物理特性允许它们在全身给药后达到高脑浓度。在动物行为测定中，这些先前未表征的激动剂中的六种缓解了神经病理性、炎症性和急性热伤害感受测定中的疼痛行为。基因突变和受体与 α2AR 拮抗剂结合的逆转证实镇痛主要通过 α2AAR 发生。至关重要的是，与右美托咪定相比，新化合物即使超过缓解疼痛所需剂量时，也不会产生镇静作用。

总之，分离新激动剂的镇痛特性对于 α2AAR 药物的进一步开发具有重要意义。新发现的激动剂特别是’9087和 PS75，克服了以前已知药物的镇静作用包括口服生物利用度，具有强效镇痛作用。这使得它们成为开发非阿片类止痛药物的主要分子，为其在镇痛领域发展奠定了理论基础。

文献来源：Fink Elissa A,Xu Jun,Hübner Harald,et al.Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α2A-adrenergic receptor.SCIENCE.2022。