文献复习：低危甲状腺癌患者在甲状腺切除术后不接受放射性碘治疗的研究

       恰好2022年3月《新英格兰医学杂志》发表了一篇相关的研究，我们今天就摘要学习一下这篇文献。中国科学院大学附属肿瘤医院超声医学科徐栋医师针对这篇研究写了一篇述评，写的非常好，一并附录在后。

【Welch HG, Doherty GM. Saving Thyroids - Overtreatment of Small Papillary Cancers. N Engl J Med. 2018 Jul 26;379(4):310-312. doi: 10.1056/NEJMp1804426. PMID: 30044933.】

低危甲状腺癌患者在甲状腺切除术后不接受放射性碘治疗的研究

摘要

背景

在接受甲状腺切除术的低危分化型甲状腺癌患者中，术后给予放射性碘（碘-131）的获益缺乏证据，其应用存在争议。 

方法

在这项前瞻性、随机、3期试验中，我们将接受甲状腺切除术的低危分化型甲状腺癌随机分组，分别在注射重组人促甲状腺激素后接受放射性碘（1.1 GBq）清甲治疗（放射性碘组），或者术后不接受放射性碘治疗（非放射性碘组）。主要目的是评估在3年时不发生包括功能性、结构性和生物学异常的复合终点方面，非放射性碘治疗是否不劣于放射性碘治疗。非劣效性定义为未发生事件（包括全身扫描发现需要后续治疗的异常放射性碘摄取病灶[仅在放射性碘组中]、颈部超声检查发现异常或者甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高）的患者百分比的组间差异＜5个百分点。次要终点包括事件的预后因素和分子特征。 

结果

在随机分组3年后可以评估的730例患者中，在非放射性碘组和放射性碘组中，未发生事件的患者百分比分别为95.6%（95%置信区间[CI]，93.0～97.5）和95.9%（95% CI，93.3～97.7），差异为－0.3个百分点（双侧90% CI，－2.7～2.2），这一结果符合非劣效性标准。8例患者发生结构性或功能性异常事件，23例患者发生25起生物学异常事件。在术后甲状腺激素治疗期间血清甲状腺球蛋白水平＞1 ng/mL的患者中，事件发生率较高。在发生事件的患者和未发生事件的患者中，分子改变相似。无治疗相关不良事件报告。

结论

在接受甲状腺切除术的低危甲状腺癌患者中，在3年时功能性、结构性和生物学事件的发生率方面，不使用放射性碘的后续治疗策略不劣于使用放射性碘的清甲策略（由法国国立癌症研究所[French National Cancer Institute]资助，ESTIMABL2在ClinicalTrials.gov注册号为NCT01837745）。

大多数甲状腺癌患者的复发风险较低（＜5%），癌症相关死亡风险更低。甲状腺切除术后，通常给予放射性碘（碘-131），以清除残留的正常甲状腺组织（清甲）和治疗持续性疾病。两项大型、随机试验已经表明，在低危甲状腺癌患者中，在1年时的清甲成功率和5年时的复发率方面，术后注射重组人促甲状腺激素后给予低活性放射性碘（1.1 GBq）不劣于停止甲状腺激素治疗后给予高活性放射性碘（3.7 GBq）。

对于单灶性微小癌（直径≤10 mm）患者应避免给予放射性碘治疗，这已成为共识，但对于其他低危甲状腺癌患者给予放射性碘治疗的价值仍存在争议。在病理学TNM（pTNM）分期为1期患者中，回顾性研究表明放射性碘治疗的有效性结果不一致。pTNM分期系统可预测甲状腺癌相关死亡的风险，直到最近还被用于决定术后放射性碘的使用。复发风险根据美国甲状腺学会（American Thyroid Association）推荐的风险分层确定。回顾性研究表明，在根据这一分层判定的低危患者中，术后给予放射性碘治疗无益处。然而，没有前瞻性研究来阐明这个问题，这成为推荐所有低危甲状腺癌患者使用放射性碘的论据。

我们在低危甲状腺癌患者中开展了随机、3期Essai刺激清甲2（Essai Stimulation Ablation 2，ESTIMABL2）试验，以评估在随机分组3年内未发生事件的患者百分比方面，术后不给予放射性碘的治疗策略与给予放射性碘（在重组人促甲状腺激素刺激后使用1.1 GBq清甲）相比的非劣效性。

 方法

患者

患者为成人（≥18岁），患有分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡或嗜酸性[Hürthle细胞癌]）、多灶性pT1a肿瘤（各病变的直径≤1 cm，病变的最长直径总和≤2 cm）或pT1b肿瘤（＞1 cm并且≤2 cm）；对于两种T分期，患者的淋巴结状态均为N0（没有区域淋巴结受累的证据）或Nx（没有进行颈部淋巴结清扫下，区域淋巴结无法评估），无甲状腺外扩散（补充附录表S1，补充附录可在NEJM.org获取）。侵袭性组织学亚型（高细胞、透明细胞、柱状细胞和弥漫性硬化型甲状腺乳头状癌、低分化）的患者被排除在试验之外16。

在随机分组前2～5个月，符合条件的患者按照试验方案接受甲状腺全切术（联合或不联合颈部淋巴结清扫术[颈部清扫术]），将肿瘤完全切除。此外，所有患者已经接受了术后颈部超声检查，未检测到疑似异常。

 程序

我们将患者随机分组，分别接受放射性碘术后给药（放射性碘组），或者不接受放射性碘治疗（非放射性碘组），根据研究中心和淋巴结状态（N0或Nx）进行分层。在放射性碘组中，如果患者在接受甲状腺激素治疗，在第二次肌内注射重组人促甲状腺激素（Thyrogen，赛诺菲）（给药剂量为0.9 mg，连续2日给药）24小时后给予1.1 GBq（30 mCi）。在放射性碘给药后2～5日进行了全身扫描和颈部单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。

主要和次要终点

主要目的为非放射性碘组与放射性碘组相比，在随机分组后3年期间未发生功能性、结构性或生物学事件的患者百分比方面的非劣效性。事件是由几条标准构成的复合终点。

仅在放射性碘组统计中的事件包括清甲后全身扫描或SPECT上（功能性事件）存在需要进一步治疗（放射性碘治疗或手术）的甲状腺床外的放射性碘摄取病灶。在两组中，事件包括颈部超声检查发现异常（结构性事件），其定义为可疑淋巴结或甲状腺肿物，并且细胞学检查异常；以及血清甲状腺球蛋白水平＞10 ng/mL或者甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高（生物学事件）。在放射性碘组中，在没有甲状腺球蛋白抗体存在的情况下，甲状腺球蛋白水平升高定义为数值＞5 ng/mL（在接受重组人促甲状腺激素治疗后或者在甲状腺激素治疗期间）或者在甲状腺激素治疗期间，在间隔6个月的两次连续测定时数值＞1 ng/mL。在非放射性碘组中，甲状腺球蛋白水平升高定义为在甲状腺激素治疗期间数值＞5 ng/mL，或者在甲状腺激素治疗期间，在间隔6个月的两次连续测定时数值＞2 ng/mL。在两组中，检测到甲状腺球蛋白抗体滴度＞正常范围上限，或者在间隔6个月的两次测定之间甲状腺球蛋白抗体滴度增加＞50%也被认为是复合终点的一部分。在随机分组时以及10个月和3年随访时采集血清样本，在当地实验室和中央实验室测定甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体。

次要终点包括生活质量、焦虑、担心复发，以及泪腺和唾液腺功能障碍。在随机分组时，对所有患者进行了问卷调查，在放射性碘组中，在住院期间给予放射性碘之后，在非放射性碘组中，在随机分组后2个月，以及在两组中，在随机分组后10个月时和3年时，也对患者进行了问卷调查。

 预后因素

事件的预后因素利用单变量逻辑斯蒂回归进行评估。在10个月时和3年时，在两组中进行了事后分析，对无疾病证据（根据2015年美国甲状腺学会指南，定义为对治疗的“疗效非常好”）的患者百分比进行了比较。10个月时疗效非常好定义为颈部超声检查结果正常，并且在重组人促甲状腺激素给药后（在放射性碘组中）或者在甲状腺激素治疗期间（在非放射性碘组中），在甲状腺球蛋白抗体水平未升高的情况下，甲状腺球蛋白水平＜1 ng/mL。3年时疗效非常好定义为颈部超声检查结果正常，并且在甲状腺激素治疗期间，在甲状腺球蛋白抗体水平未升高的情况下，甲状腺球蛋白水平＜0.2 ng/mL（在放射性碘组中），或者甲状腺球蛋白水平＜1 ng/mL（在非放射性碘组中）。 

分子分析

分子分析的目的是根据事件发生描述分子改变的类型和数量（表S2）。为此目的，我们设计了巢式病例对照研究。其中，病例为发生了事件的患者，对照为未发生事件的患者，而不论已经接受了哪种随机分配的治疗。根据以下5条标准为每例发生事件的患者匹配2例对照：pT分类（pT1a或pT1b）、组织学结果（乳头状或滤泡）、性别、年龄组（≤55岁或＞55岁）、颈部清扫（是或否）和治疗组（放射性碘或非放射性碘）。

结果

主要终点

在3年时可以评估的730例患者中，非放射性碘组和放射性碘组中未发生事件的患者百分比分别为95.6%（95% CI，93.0～97.5）和95.9%（95% CI，93.3～97.7），组间差异为－0.3个百分点（双侧90% CI，－2.7～2.2），达到了不使用放射性碘非劣效性的阈值。在意向治疗人群中，以及在针对分层因子进行校正后，均获得了类似的结果。

非放射性碘组367例患者中的16例（4.4%）和放射性碘组363例患者中的15例（4.1%）发生了主要事件。事件包括8例患者的功能性或结构性异常，以及23例患者甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平方面的生物学异常（25起事件）。

总体上，非放射性碘组4例患者和放射性碘组10例患者接受了后续治疗（手术、放射性碘给药或两者兼有）。其他患者接受了随访，但未接受另外的治疗。30例患者发生了不良事件，没有不良事件被研究者认为与治疗有关。没有甲状腺癌相关死亡。

 生活质量评分

在两组中，患者的生活质量、焦虑、苦恼和担心复发方面的评分相似（表S7和图S1）。在所有时间点，在两组中，除了泪腺不适（在随机分组后2个月时，在放射性碘组中较常见）之外，唾液腺或泪腺功能障碍发生频率也相似（表S8）。

分子数据

在巢式病例对照研究中（其中病例为发生事件的患者，对照为未发生事件的患者），我们对从96例患者获取的100份肿瘤样本进行了分子分析，其中90份样本可以分析（表S10）。总体上，50例肿瘤有BRAF突变，14例有RAS突变，6例有致癌融合（表S11）。在病例（61.5%）和对照（53.1%）之间，BRAF突变发生频率无显著差异。总共17例肿瘤无任何基因异常，包括4例核糖核酸测序未见异常的样本。未检测到TERT启动子突变。

 疗效非常好的指标

根据10个月时和3年时在中央实验室测定的甲状腺球蛋白水平，两组患者疗效均非常好（根据美国甲状腺学会的定义）的发生率相似。

讨论

我们的随机试验表明，在接受甲状腺切除术的低危甲状腺癌患者中，术后不使用放射性碘治疗的有效性。我们观察到，在前3年随访期间两组中发生事件（包括全身扫描或颈部超声检查发现异常或甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高）的患者不到5%。这一发生率与低危甲状腺癌的定义一致，我们的试验表明，在术后不给予放射性碘的情况下，事件风险不高。我们试验中的患者代表了肿瘤直径≤20 mm的pT1甲状腺瘤，这一亚组占全部甲状腺癌的50%～70%，占淋巴结状态为N0或Nx的甲状腺癌的65%～75%。

术后给予放射性碘以清除剩余的正常甲状腺组织，以便于随访，诊断并最终治疗肉眼无法发现的甲状腺癌，从而增加无复发生存期。根据这些目标，我们将事件定义为结构性或功能性事件，需要进一步治疗（手术或放射性碘治疗），或生物学事件（定义为甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高）。甲状腺球蛋白抗体的测定包括在这个事件的复合定义中，但是其临床相关性值得怀疑。随着时间推移，甲状腺球蛋白抗体水平的升高或滴度的增加并不总是与结构性复发有关，但经常需要进一步诊断检查或放射性碘治疗。

在放射性碘组中，在给予≥1 ng/mL的重组人促甲状腺激素后，异常甲状腺球蛋白水平的阈值为＞5 ng/mL；在非放射性碘组中，在接受甲状腺激素治疗时，阈值为＞2 ng/mL。这些阈值与本试验开始时的标准治疗一致。在不联合放射性碘治疗的甲状腺全切术后，在没有复发的情况下，在接受甲状腺激素治疗时，5%的患者甲状腺球蛋白水平在1～2 ng/mL。我们使用2015年美国甲状腺学会指南推荐的甲状腺球蛋白阈值（在接受放射性碘治疗的患者中为0.2 ng/mL，在未接受放射性碘治疗的患者中为1 ng/mL）进行的一项事后分析表明，在两个试验组中，疗效非常好的患者百分比相似。

此外，两组患者在生活质量、焦虑、苦恼和担心复发等方面的评分相似，这些结果反映了在未接受术后放射性碘治疗的患者中，对生活质量没有不良影响。此外，在放射性碘组中，2个月时泪腺不适的发生率较高。

在试验患者中，基因组异常与癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）甲状腺数据集中列出的相似，超过一半的患者有BRAF V600E突变。虽然存在甲状腺乳头状癌高细胞亚型是一项排除标准，但在25%的接受中央实验室评估的样本中检出了这种亚型，这解释了BRAF突变的高发生率，强调了集中组织学评估检测到这些病理学分型的重要性。我们未发现任何TERT启动子突变。BRAF V600E突变的存在与较晚期的pTNM分期相关。在回顾性研究中，这一突变的存在与较差的结局相关，但在N1微小癌患者中进行的一项研究中，结果迥异。根据我们的发现，在低危甲状腺癌患者中，BRAF突变的存在似乎不是放射性碘治疗的适应证。

在我们的试验中，在接受甲状腺激素治疗的患者中，术后甲状腺球蛋白水平＞我们评估的两个阈值（0.5 ng/mL和1 ng/mL）与事件风险增加相关，这提示术后甲状腺球蛋白水平升高应当是增加随访频率的一个适应证。在我们的试验中，肿瘤直径＜14 mm预示着事件。这一意外发现可能与多病灶有关，在试验患者中，多病灶的发生率较高。

我们的试验有一定局限性。我们的结果应当通过较长时间的随访证实。然而，在之前在低危甲状腺癌患者中进行的回顾性研究中，大多数复发在前5年随访期间发生。我们的试验随访了3年，能够控制随着时间推移的不确定发现，同时限制了失访。

在低危分化型甲状腺癌患者中进行的这项随机试验中，我们发现，在甲状腺切除术后不使用放射性碘治疗不劣于在给予重组人促甲状腺激素之后给予1.1 GBq放射性碘治疗。

参考文献 略

述评：

低危甲状腺癌术后RAI治疗的研究

徐栋

中国科学院大学附属肿瘤医院超声医学科

甲状腺癌的临床处理已由原来“一刀切”的激进模式过渡到“个体化”的保守状态，依据临床医生的经验、患者的意愿、治疗获益与不良反应的权衡，手术范围的选择、放射性碘（RAI）的使用、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗及随访观察等手段在临床上均有用武之地。

但关于术后RAI治疗应如何推荐仍是分化型甲状腺癌（DTC）患者临床处理中最有争议的问题，尤其是低、中危RAI治疗人群的选择和治疗剂量的确定。欧洲的研究表明，低危DTC的术后治疗存在明显差异，一些学者建议仅随访，其他专家则使用大剂量RAI，如对于无转移的pT1肿瘤，临床使用RAI的一致性低于50% 。

然而，各指南的决策观点也不一致，2015美国甲状腺学会（ATA）指南认为低危人群不应行系统的RAI治疗，2018 ATA、欧洲核医学协会（EANM）、美国核医学和分子影像学会（SNMMI）和欧洲甲状腺学会（ETA）联合发布的专家共识，以及2019中国临床肿瘤学会（CSCO）的专家共识均强调需依据血清学、影像学或功能显像对131I治疗目的与剂量进行决策。因此，在给予低危患者RAI治疗前，应综合考虑临床获益、不良反应及生活质量等因素以权衡利弊。

《新英格兰医学杂志》(NEJM)于2022年3月10日发表了低危甲状腺癌术后RAI治疗的研究。这是一项3期、前瞻性、随机的多中心临床对照试验，研究对象是低危DTC行甲状腺全切术的患者，研究组术后未接受RAI治疗，对照组术后接受低剂量（1.1 GBq）RAI治疗，主要研究终点是评估研究组在无复合终点（功能、结构和生物学指标异常）方面不劣于对照组，非劣效性定义为组间差异＜5%，次要研究终点是生活质量和复合终点的预后因素等信息。

本研究入组的病例为DTC（乳头状、滤泡状或嗜酸性细胞）的成年患者，单发pT1a肿瘤（病灶直径≤1 cm）、多发pT1a肿瘤（各病灶最大直径的总和≤2 cm）或pT1b肿瘤（1 cm＜病灶直径≤2 cm），淋巴结分期为N0（无区域淋巴结转移）或Nx（缺乏颈部清扫时，无法评估区域淋巴结的状态），无甲状腺外侵犯。纳入研究前2～5个月，符合标准的患者均接受甲状腺全切术，然后随机进入研究组和对照组。研究组未接受RAI治疗，对照组在TSH抑制治疗后行1.1 GBq（30 mCi）RAI治疗，并于2～5天后再接受全身扫描和颈部单光子发射计算机断层扫描（SPECT）检查，所有患者经3年的甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）及颈部超声随访。

最终术后未接受RAI治疗的研究组有367人，接受RAI治疗的对照组有363人。所有患者的主要基线特征83%为女性，乳头状癌占95.9%，Pt1b N0或Nx占81.1%，截止2017年3月，共随访3年。研究组中16人发生复合终点，未发生复合终点的患者百分比为95.6%（95% CI，93.0～97.5）；对照组中15人发生复合终点，未发生复合终点的患者百分比为95.9%（95% CI，93.3～97.7），组间差异-0.3%（双侧90% CI，－2.7～2.2），符合非劣效性的结果。

次要研究终点之一是生活质量评分，两组患者在生活质量、焦虑、痛苦、担心复发、唾液腺或泪腺功能异常方面有相似的得分，但纳入研究后2个月时，对照组出现泪腺不适的情况更为常见。

关于复合终点发生的预后因素，肿瘤大小≤14 mm、Tg高于本研究评估的两个截断值（0.5 ng/mL和1 ng/mL）的患者发生复合终点的风险更高。

在次要研究终点分子特征方面，总共纳入90个肿瘤样本（嵌入式病例对照研究，研究组为发生复合终点的患者，对照组为未发生复合终点的患者），其中50个有BRAF突变，14个有RAS突变，6个有致癌基因融合，17个无基因异常。BRAF突变在两组间无显著差异（研究组61.5%&对照组53.1%）。未检测到TERT启动子突变。

甲状腺癌术后RAI治疗的目的是清甲治疗、辅助治疗及治疗已知的残留或复发病灶，从而提高无复发生存率。多数早期研究着重于高、低剂量的疗效对照，依据131I治疗前复发风险分层特征，揭示摄碘病灶，优化治疗方案。有学者探索无远处转移的低、中危DTC患者的131I治疗剂量按动态与固定进行对照，结果显示动态组清甲的成功率明显提升，以口干为主的不良反应明显减少。

本研究的不同之处在于，纳入的研究对象为pT1（肿瘤大小≤20 mm）的DTC患者，这种类别占所有甲状腺癌的50%～70%；淋巴结分期为N0或Nx，占淋巴结状态的65%～75%。虽仅涵盖低危甲状腺癌的人群，已经占了临床所见的大多数病例。本次入组的患者数量较多，总共纳入730人，研究组和对照组的人数相当，随访时间较长。对于剂量的选择，也是本研究的新颖之处，2019 CSCO专家共识推荐清甲治疗、辅助治疗和清灶（含远处转移灶）治疗的剂量分别为1.1～3.7 GBq、3.7～5.5 GBq和3.7～7.4 GBq，以往的研究更倾向于进行这三个不同剂量的对照，但本研究另辟蹊径，将未接受RAI治疗作为研究内容，深入验证2015 ATA的指南推荐。

以往的研究结果主要是清甲成功率和不良反应，本试验的结果展示也颇具新意。主要研究终点是3年内复合终点（功能、结构和生物学指标异常）的发生率，因为研究组未接受RAI治疗，长期随访全身扫描或颈部超声异常、Tg或TgAb升高成为更可靠的衡量指标，证实了低危甲状腺癌术后未接受RAI治疗的有效性。

非劣效性定义为组间差异＜5%，2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南8将DTC复发风险分层进行了更新和优化，明确定义各个分层所对应的复发风险预测值：≤5%为低危，6%～20%为中危，>20%为高危。由此可见，组间差异的比率与低风险甲状腺癌的复发风险定义是一致的。而本研究的组间差异为-0.3%，远低于定义的标准。

2019 ESMO指南重视分子病理学特征对于复发风险的预测作用，各风险分层均纳入BRAF突变情况下需满足的判断条件，并首次将BRAF和TERT启动子联合突变归为高危。本研究紧扣最新的指南，呈现分子病理学的结果，尤其将发生复合终点和未发生复合终点的病例进行分组对照，BRAF突变在两组间并无显著差异。

RAI治疗会带来唾液腺和泪腺的进行性变化，随着随访时间延长，不可逆性损伤的概率逐渐增加。本研究除随机试验后2个月时，对照组有更多泪腺不适的情形，整体不良反应明显减少。以往涉及的低风险甲状腺癌的回顾性研究中，大多数复发发生在随访的前5年，本试验随访3年，有8个患者出现功能或结构异常，23个患者出现Tg或TgAb异常，仍需要更长时间的随访进一步确认复发的情况。

总之，本文发表了低危DTC术后前瞻性随机试验的结果，未接受RAI治疗不劣于低剂量RAI治疗，不良反应更少，为DTC术后治疗开拓新思路，也为RAI治疗提供更多的借鉴作用。当然，明确RAI获益人群、细化治疗指征及制定个体化诊疗方案还是DTC术后管理的方向。

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