仁济科普 | 在细胞中放入一台“计算机”——DNA计算

导语

DNA对于大多数人来说只是一种遗传物质的载体，但在我们眼里它却有更加神奇的“身份”。DNA作为一种分子“建筑”材料，在科学家的手中被构建出许许多多的形态，高效地解决了分子医学中的难题。

在这期分子医学小百科中，我们将介绍如何将DNA作为一种运算代码来进行“编程”，从而实现精确的智能诊疗。

程序员们用晶体管和硅，凭借“0”和“1”两个符号，就搭建起了一个数字的世界，用计算机帮助他们完成复杂的运算，快速而智能地解决了人类许多的烦恼，让世界变得更美好。生物学家们也想改变世界，他们的手中有DNA和试管，可以凭借“A”“T”“C”“G”四个碱基进行运算。

那他们是怎么做的呢？

让我们一起来看看吧！

要想用DNA进行计算，就要建立DNA逻辑门作为基本的计算组件。逻辑门是一种通过逻辑运算将一组输入转换为可检测输出的设备。包括AND、OR、NOT、NAND、NOR和XOR的基本逻辑门，这些是现代计算机中的核心计算组件。生物学家们构建了三种生物反应机制：基于DNA核酶的反应、链置换反应和基于支架的反应来实现DNA的逻辑运算。

运算法则已经制定好了，那我们可以用DNA计算来做什么呢？

因为核酸（DNA、RNA、microRNA、cfRNA）本身就是一种重要的生物标志物，所以生物学家们想到的第一个应用就是将DNA逻辑计算应用于体外生物标志物分析。他们首先实现了基于DNA和酶系统的构建，这个“智能计算机”可以模拟获得性免疫系统的基本功能。通过智能识别病原体的DNA，在体外对病原体序列产生特定的免疫反应和记忆效应。

此外，生物学家们还设计了一个基于核酸适体（核酸适体是一段能特异性识别小分子和蛋白质的寡核苷酸序列）的细胞膜计算系统。通过对核酸适体的特异识别和结合，这个系统可以“火眼金睛”地将目标癌细胞与健康细胞区分开来，同时仅在癌细胞周围产生高浓度的单线态氧来诱导细胞毒性，从而减少对健康细胞的损害。

为了“升级”系统对细胞膜的敏感性，研究人员将杂交链反应的信号放大策略与多个生物标记物的AND布尔逻辑分析相结合，实现了对大量相似细胞中不同细胞亚型的精确描绘。

随后，他们将DNA计算应用在细胞膜生物标记物分析中，构建了一个智能系统来精确调节凝血酶功能，从而能够自动检测系统中凝血酶的浓度。当酶浓度低于阈值时，系统处于休眠状态；然而，当酶的浓度高于设定的阈值时，系统将自动释放酶抑制剂（核酸适体）来抑制酶的活性并防止血液凝固。研究人员将这个体系制成了DNA纳米机器人，可以智能感知局部环境中凝血酶的浓度，并在凝血酶过量的情况下激活自主抗凝。

早期对DNA计算的研究主要集中在构建能够解决数学问题的分子计算机，主要是通过逻辑分析计算。如今，DNA计算领域的研究人员通过合理设计在分子水平上实现算术计算系统。这开辟了使用DNA计算来执行复杂计算模型的新领域，算术计算模型对于疾病诊断和分析更为精确。在研究人员的手中，DNA被编码来执行几种基本的算术运算，包括加法、减法和乘法。

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具体来说，可以通过将多个探针杂交到同一输入的不同区域，并使用精确的乘法器生成相应的输出来实现“乘法”。通过为不同的输入设计特定的序列，并报告可以进行汇总的相同输出，可以实现“求和”。基于合作杂交方案，可以通过消除两个单独的链来设计“减法”，这样只有过多的链才能报告信号。

基于上述原理，研究人员将基于DNA计算的分类器集成到来自真实临床样本的完整诊断工作流程中，并实现了可靠的诊断结果。目前已成功应用于肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的诊断中，并在潜伏性传染疾病等其他临床应用领域开展应用研究。

学术指导 | 韩达、张朝

文案 | 蔡诗隽

绘画 | 高 原