临床之思：非病毒性肝病——从发现到治疗

随着乙肝免疫接种、丙肝治愈药物的相继面世，我国乙肝/丙肝防控已取得很大成就，整体患病率呈下降趋势。然而非病毒性肝病，如脂肪肝、药物性肝损伤等患病率却呈现较为明显的高发态势，需引起重视和关注。发现、治疗、管理……都是临床需要面对的难点问题。

肝胆相照平台特邀中山大学附属第三医院林炳亮教授、上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授、上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授进行访谈，分享临床之思，帮助临床医生全面了解非病毒性肝病发现与管理、精准掌握肝脏损伤机制及治疗要点。

肝胆相照：在临床中，如何行之有效的发现脂肪肝、药物性肝损伤等非病毒性肝病？

林炳亮教授

中山大学附属第三医院

由于药物性肝损伤有可能发生在各科室中，因此除肝病科、消化科等与肝病相关科室重视外，其他科室的医生，也需提高重视程度。若患者出现不明原因肝功能异常，需加强对患者是否服用药物、保健品、药膳、中草药等情况的询问。若患者既往存在慢性肝病基础（如乙肝），医生在用药时更需注意尽量避免使用具有肝毒性的药物。药物性肝损伤多为排他性诊断，因此临床医生需擦亮眼睛，警惕异常情况，加强对相关病史的询问与病例分析，最终可得到明确诊断。

目前，非酒精性脂肪肝位居我国肝病榜首，需引起临床重视。脂肪肝患者常伴有代谢综合征，若发现肝功能异常患者，且有肥胖、高血压、高尿酸、高脂血症、糖尿病等高危因素存在，医生需注意该患者是否有脂肪肝的可能。临床可进行血液检查、肝组织学活检、B超、FibroScan/FibroTouch，对患者肝脏脂肪程度进行评估，有助于临床诊断，有益于日后对疾病进行处理或控制。

除医生层面外，还需加大科普宣传的力度，从民众层面增加对疾病的关注度，引导患者及早前往医院检查。

非酒精性脂肪性肝病是慢性肝病最常见的病因，影响全球25%的人口。尽管当前脂肪性肝炎患病率仍在不断增高，但公众对该病的认知有限。调查显示，仅5%的脂肪肝患者知道自己患病。药物性肝损伤也非常常见，现已成为临床急性肝损伤的重要原因，且一部分急性药物性肝损伤患者还可能转为慢性药物性肝损伤。比如很多患者自认为服用补品不会影响健康，但是常有药物性肝损伤的发生，因此对民众的科普教育非常重要。因此，医生需要对这些存在高危风险因素的患者进行患者教育，提醒患者当出现相关情况时尽快前往医院进行检查，以期早期发现，及早治疗。

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肝胆相照：国内迄今最大规模的DILI流行病学研究显示，大多数DILI患者是肝细胞损伤型，对于这些患者又应如何管理？

茅益民教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

对药物性肝损伤患者的管理，可采取如下措施：

1）对药物性肝损伤高风险的人群或者患者正在服用可导致肝损伤的药物，定期监测非常重要，定期监测有助于临床及早发现药物引起的肝损伤患者。比如，患者在治疗前转氨酶正常，肝脏生化学指标正常，但治疗后显著增高，临床医生需考虑该患者是否为疑似的药物引起的肝损伤患者；有些存在肝病基础的患者，在药物治疗前，患者转氨酶高于正常值，用药后若转氨酶显著增高，但又无法以原来的肝病去解释时，此时临床上要怀疑该患者是否为药物引起的肝损伤。因此，在药物性肝损伤的人群中，及时考虑到药物造成肝损伤的可能性，及时的识别这类人群非常重要。

2）在找到疑似的药物引起的肝损伤患者后，临床医生需要根据药物性肝损伤诊疗指南，采取规范化诊疗流程。对该患者进行相应检查，排除其他引起肝损伤的可能性，最终依靠因果关系，评估患者是否为药物性肝损伤患者。

3）一旦患者诊断明确，或者高度怀疑为药物引起的肝损伤，此时应及时停用可疑药物，这是最主要的药物性肝损伤治疗措施。然后，可选用有循证医学证据支持的药物来进行干预，如甘草酸类、水飞蓟素类的药物。

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肝胆相照：目前没有特异性治疗NAFLD的药物，而NAFLD会逐渐发展为NASH。预计2030年我国NASH患患者数超过4800万，由于患者人群庞大，对于这些患者应如何管理？

范建高教授

上海交通大学医学院附属新华医院

非酒精性脂肪肝，可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，是肝硬化、肝癌发病及其死亡的高危群体。对这类群体，需采取相应的干预对策：

1）关口前移，不要让非酒精性脂肪肝患者发展成脂肪性肝炎、肝纤维化，有效干预仍处于单纯性脂肪肝阶段的广大非酒精性脂肪性肝病群体。

2）肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、并存肌肉衰减综合征等情况是脂肪性肝炎、肝纤维化的重要驱动因素，因此对这些情况需进行及时有效的干预。有效的管理体重，减少体脂含量，增加骨骼肌的含量，改善胰岛素抵抗，控制血脂、血糖，就可缓解脂肪性肝炎并延缓和阻止肝病进展，同时还可减少心血管疾病、肝外恶性肿瘤的发生风险。非酒精性脂肪性肝炎的实质是代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎，其有病因可循，可针对病因应用减肥、降糖、调脂的药物。

3）对于已经发生脂肪性肝炎特别是肝纤维化的患者，且无法有效的改变生活方式时，在应用相关药物管控体重、血脂、血糖、血压的同时，可长期应用抗炎保肝药，如水飞蓟素治疗。

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肝胆相照：我国肝病病因多样，肝损伤机制复杂，包括氧化应激、线粒体受损、细胞膜受损、炎症等。以您的经验，针对不同病因的肝损伤其主要的上游共用通路是什么？

林炳亮教授

中山大学附属第三医院

引起肝脏损伤的病因很多，如以病毒性肝炎为代表的感染性因素，以及药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病等非感染性因素。在非感染性因素中，除外源性毒素及其代谢产物外，脂肪、胆汁酸、细胞因子、细胞因子及其代谢产物等内源性物质也可使肝细胞的结构和功能发生变化，导致肝脏损伤。

随着研究的深入，现已发现，无论是外源性或是内源性物质，这些物质的毒性作用都有着共同的关键机制，也可谓关键通路，即氧化应激（OS）。氧化应激是驱动疾病进展的肝损伤早期关键事件之一。无论是哪种伤害性刺激导致了肝脏损伤，都会发生细胞死亡。受损细胞在释放内容物的同时，产生过量的活性氧（ROS），继而引起脂质过氧化和组织损伤，进一步可激活Kupffer细胞和星状细胞，释放多种促炎症和促纤维化介质，最终引发肝脏炎症和肝纤维化，并导致更多免疫细胞浸润，可进一步增加组织氧化应激和随后的纤维化。因此，氧化应激在整个肝脏损伤方面，是非常重要的上游共同通路。

目前，药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病等疾病，除去除病因外，仍缺乏有效的特异性治疗手段。氧化应激是诸多肝病的共同病理生理机制，因此在临床中，可应用具有抗氧化作用的药物，靶向氧化应激，以保护肝脏免受氧化应激、炎症、纤维化的影响。特别是在疾病早期的应用，可能对减少炎症和肝纤维化的影响有较好的作用。

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肝胆相照：以您的临床经验，您对利加隆®直击肝本源 利转纤维化有何期望/建议？

林炳亮教授

中山大学附属第三医院

作为一名肝病科医生，每天与肝脏疾病打交道，我希望所有的患者都能够得到有效的治疗。希望通过药物治疗，可以阻断疾病发展，控制炎症，阻止患者发展到肝纤维化、肝硬化阶段，甚至可以安全、有效的逆转疾病。

各类肝病发生的共同通道是氧化应激。针对氧化应激，在临床中应用较为广泛的药物如利加隆®。从药理机制上看，它可以清除自由基，减轻氧化应激导致的肝细胞损伤和肝组织炎症。利加隆®的主要成分是水飞蓟素，有研究发现，水飞蓟素可以直接下调Ⅰ型胶原蛋白mRNA和抑制金属蛋白酶抑制因子-1mRNA，通过下调这两个与肝脏纤维化十分重要的因子，可以间接或直接的抑制肝纤维化。

利加隆®上市时间较久，现已积累较多的临床数据，其疗效和安全性也已得到大家的认可，广泛应用于国内外，已获得良好的口碑。未来，我们还需要积累更多的循证医学证据，将经验转化为研究成果。

目前，利加隆®在药物性肝损伤以及非酒精性脂肪肝患者中，也积累了很多的临床应用数据，数据结果非常可喜的。虽然利加隆®是一个老药，但我希望在疾病谱发生改变的情况下，通过临床应用，可以让更多患者受惠。

茅益民教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

利加隆®是一个老药，在中国已上市20余年，其临床应用的安全性，已在大量的长期临床实践当中得到证实。有研究提示，无论是在非酒精性脂肪肝的领域，逆转肝纤维化的证据方面，还在药物性肝损伤的应用中，都有相关的证据提示，利加隆®在非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤人群的治疗中，均有一定的价值。

希望未来有更多的循证医学证据来支持和探索药物适用人群，以帮助临床医生进行相应的医疗抉择。

范建高教授

上海交通大学医学院附属新华医院

利加隆®的主要成分是从水飞蓟当中提取的化学物质——水飞蓟素，它可有效起到保护肝细胞（特别是线粒体）的作用，从而更好的发挥肝脏代谢、解毒、抗氧化等诸多功能；进而帮助脂肪变性的肝细胞减轻脂毒性，以预防、治疗脂质过氧化所产生的肝脏损伤；从而减轻，甚至延缓无法去除病因或原发驱动因素状态个体的肝纤维化进展。

因此，利加隆®这样的水飞蓟素类保肝药物是非酒精性脂肪性肝炎合并或未合并肝纤维化个体的一个重要的保肝推荐用药，它是综合治疗的组成之一。在有效地阻断患者体重/腰围的增长，阻止患者过量饮酒，动员患者节食和增加锻炼的状态之下，应用利加隆®双管齐下，可让利加隆®发挥更好的效果。

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近年来，越来越多的循证从分子角度由内而外证实：大量活性氧（ROS）的产生是肝损伤的上游且关键机制。因此我们需要抓住源头、及时干预，持续保护肝脏和防治肝损伤。

ROS不仅是DILI形成的重要上游机制，同时，ROS也可介导氧化应激，参与NAFLD整个疾病进程，并起核心作用。因此，在DILI以及NAFLD的治疗中，我们不断挖掘“清源正本”所能带来的临床获益。

利加隆®通过抗氧化，在各种肝病中，可减少上游氧化损伤，通过双重保护（保护细胞膜及线粒体）发挥治疗作用，直击肝本源；通过双重抗纤，延缓甚至逆转肝纤维化，从而利转纤维化。

希望利加隆®未来可为更多中国肝病患者带来生机，成为更多临床医务工作者在临床选药中强有力的选择。

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