【神麻人智】高乳酸血症及其他神经外科围术期代谢紊乱

背景

尽管存在血脑屏障，但大脑与循环血浆成分之间存在着密切的内在联系。这只是大脑和机体信号沟通表现的一个方面，但其很重要：一方面，输入的液体的成分，如渗透压，会对脑产生影响；反过来，脑部异常如尿崩症和抗利尿激素异常分泌综合症（SIADH）也会导致血浆成分的异常。另外，血浆乳酸浓度在神经外科患者中引起了特别的关注。本文探讨了神经外科围手术期和麻醉中的相关代谢紊乱、近期的观点及其推荐的管理策略。

酸碱平衡和围术期液体管理

根据彼得·斯图尔特（Peter Stewart）阐述的酸碱平衡的理化阐述方法，酸碱平衡的代谢成分主要受两个独立因素的影响：强离子差（SID）和总弱酸浓度（ATOT）。SID可通过简化的公式 [Na+] + [K+]– [Cl–]– [乳酸根] 计算，总弱酸浓度主要由白蛋白和磷酸盐浓度决定。人体可通过水的部分解离提供取之不尽的H+，其解离程度受SID和ATOT影响。SID的降低（如高氯血症或高乳酸血症）可导致水不断解离出H+以维持电中性，从而引起pH值降低。

作为强离子之一的血浆乳酸盐在酸碱平衡中起着重要作用。在神经外科患者中观察到的B型高乳酸血症可导致pH值降低，然而对pH值的最终影响始终是SID和ATOT相互作用的结果。正如我们的近期的一项研究的结果显示：由于SID和ATOT相互对立的影响可以相互制衡，pH值正常并不总代表内环境正常的酸碱平衡。此外，酸碱平衡是一个动态的过程。神经外科病人体内多余的乳酸在术后代谢为碳酸氢根，可导致SID增加，从而可能引起代谢性碱中毒。事实上，在我们医院的高危病房里，代谢性碱中毒是术后第一天最常见的酸碱紊乱，大多见于pH值正常的B型高乳酸血症的神经外科患者。

Stewart的方法不仅为分析酸碱平衡紊乱提供了一个框架，还使我们能够通过其对血浆SID和ATOT的影响来预判液体治疗对酸碱平衡的影响。输注晶体液会稀释血浆ATOT，从而产生碱化作用，同时输注液体的SID会改变血浆SID。这就是众所周知的输注0.9%NaCl可引起高氯性酸中毒的原因。任何浓度的氯化钠都是一种SID为零的液体，而血浆的SID约为40mmol/L。为了避免输液引起的酸碱紊乱，输液的SID应该低于血浆的SID，以抵消ATOT稀释的影响，最好是24mmol/L左右，这相当于生理上血浆的碳酸氢盐浓度。当输液的SID低于24mmol/L时，则会出现酸中毒的风险。

一直以来，对成人和儿童神经外科和非神经外科患者的研究显示，与使用平衡盐溶液的患者相比，使用0.9%NaCl的患者术后高氯性酸中毒的发生率更高。Kang等人回顾性地比较了586名接受未破裂颅内动脉瘤治疗的患者使用平衡晶体液与0.9%NaCl的情况。使用平衡晶体液的患者术后代谢性酸中毒的发生率明显低于生理盐水组（0.7%对4.4%）。此外，平衡晶体液组在重症监护室内拔管的时间也更短（122分钟对250分钟）。Lima等人进行了一项随机对照试验，对52名接受开颅肿瘤切除术的儿童进行了使用平衡晶体液和0.9%氯化钠的比较，结果表明0.9%NaCl组导致高氯血症及术后发生高氯性酸中毒的概率更高（24%对0%）。

围手术期高氯血症与发生急性肾脏损伤（AKI）的风险增加有关。Oh 等人对726名接受开颅手术的患者进行了回顾性调查，以研究2者的联系。他们发现高氯血症是术后AKI的一个危险因素。同一团队的另一项回顾性研究对968名因颅内出血而接受开颅手术的患者进行了研究，发现只有当高氯血症同时伴有酸中毒时才是术后AKI的危险因素（比值比为1.85；95%置信区间为1.102-3.106）。我们应该意识到，甘露醇和高渗盐水也是SID为零的溶液，因此也可能导致酸中毒。

从酸碱平衡的角度来看，理想的输液应取决于病人当前的酸碱状态。一般来说，当输注液体的SID低于血浆中的碳酸氢根浓度时，pH值会下降，反之则会上升。需要考虑的其他因素还包括是否同时使用了低SID的液体，如甘露醇和高渗盐水，以及是否存在高乳酸血症。当然，酸碱平衡不是围手术期液体管理的唯一关注点，还应该考虑液体渗透压。这对神经外科患者来说尤其如此，应避免因低渗导致的脑水肿。由于一些平衡盐溶液在体内是相当低渗的，0.9%氯化钠在过去一直是神经外科的首选液体。表1概述了各种晶体液的特点，以指导临床策略。近期一封给欧洲麻醉学杂志编辑的信也进一步强调了这些特性的重要性，并主张溶液的包装应明确说明其使用后的生理影响。

表一 血浆和常见晶体溶液的特性

神经外科围手术期麻醉中的电解质和液体紊乱

长期以来，人们对脑性耗盐综合征（CSWS）的存在和发病率方面始终有着困惑和争议。近来人们做了一些尝试，希望能对CSWS有一个更清晰的认识。无论如何，区分钠平衡紊乱和液体平衡紊乱是很重要的。目前最被接受的观点是，经常伴随颅内疾病的利钠和低钠血症是由于SIADH造成的，而这是一种完全不同的疾病。罹患颅内病变的患者发生的绝大多数低钠血症是由SIADH引起的，特别是在疾病的早期阶段。蛛网膜下腔出血患者常发生SIADH，他们在治疗过程中往往接受了过多的液体治疗（如3L/d的0.9%氯化钠），这是造成抗利尿激素不恰当的分泌增多原因，而机体试图纠正这种情况。这一机制也解释了为什么SIADH的患者尽管存在利钠，但很少出现低血容量。因此，SIADH可以通过限制液体来治疗，而不会因细胞外/血管内液体的耗竭导致严重的低血容量。

CSWS患者总是表现为血管内容量减少。据报道，CSWS在颅内病变患者中的发生率波动在0-94%，反映了其定义的模糊性。一些作者认为CSWS的发生率与颅内病变的严重程度（通过CT平扫或格拉斯哥昏迷评分[GCS]评估）相关，但这一点尚值得商榷。尽管SIADH的病理生理学从其名称上就可知道其定义已明确，但CSWS的发生机制却不太清楚。至少有五种利钠肽被认为与CSWS有关，它们是：心房利钠肽、脑利钠肽、C型利钠肽、D型利钠肽和乌巴因样肽。此外，交感神经对肾脏的输出减少似乎在CSWS中起着另一方面的重要作用。所有这些机制最终导致肾小球滤过率增加，肾小管对钠的重吸收减少，并抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统，后者进一步抑制了钠的保留，这种现象也可以在没有颅内病变的情况下出现，被称为 "肾性盐耗综合征"（RSWS）。

应该明确的是，SIADH和CSWS这两种病理改变都会导致低渗性低钠血症。因此，仅测量血浆和尿液的钠和渗透压是不够的。SIADH会正常血容量或高血容量，但CSWS总是伴有低血容量，另外评估尿酸的排泄分数也会有帮助。CSWS或RSWS的特点是尿酸排泄增加，而在SIADH的情况下尿素排泄通常是正常的。然而，这一点是有争议的，一些作者用病人对输注等渗盐水的反应来区分SIADH（尿液变得浓缩）和CSWS/RSWS（尿液变得稀薄）。该作者还建议放弃CSWS这一术语，用RSWS来代表同时伴有利尿和低血容量的症候群。

基于上述的病理生理机制，2种病理状态的治疗方法完全不同：CSWS患者应使用等渗盐水治疗，而袢利尿剂或液体限制适用于SIADH患者。托伐普坦是一种血管加压素-V2受体拮抗剂，于10多年前问世，但在SIADH治疗中仍是一种实验性药物，而非常规药物。尽管如此，托伐普坦最近在蛛网膜下腔出血后SIADH患者中显示出有益的疗效。目前指南推荐托伐普坦作为不伴有低血容量的顽固性低钠血症的替代药物。必须强调的是，除颅内病变外，如图一所示，SIADH还有许多病因。

图一

尿崩症

这里只介绍几个与神经外科手术麻醉有关的新见解。

首先，对尿崩的诊断应该仔细斟酌并反复评估，尤其是在儿童中，因为它可能同儿童患者的相关并发症相关。第二，在高钠血症患者中，测量血浆肽素比精蛋白-血管加压素更为可靠。这对颅内手术后出现多尿患者的评估具有更大价值。

乳酸

如上所述，乳酸是一种重要的阴离子，与神经外科麻醉患者的生理密切相关。在正常的细胞代谢中，乳酸在ATP的产生中发挥着作用，而ATP为人体提供能量。在细胞内，葡萄糖通过糖酵解被代谢成丙酮酸。在有氧的情况下，丙酮酸氧化脱羧成乙酰辅酶A（氧化磷酸化）再进入三羧酸循环进行代谢，在这一过程产生ATP。另外，丙酮酸也可以通过乳酸脱氢酶（LDH）被代谢为乳酸，通常情况下这一反应是平衡的，乳酸-丙酮酸的比例可被调节，这个过程也产生ATP，尽管比氧化磷酸化的效率低很多。在没有氧气的情况下，无氧代谢导致乳酸-丙酮酸比例的改变，乳酸堆积，pH值下降。短期内，这可以为细胞提供ATP，但从长远来看，无氧代谢可导致细胞凋亡。这被称为A型高乳酸血症。与之相反，B型高乳酸血症被定义为与组织低氧无关的高乳酸血症。在病理生理条件下（如颅内肿瘤存在时），上述机制会发生变化。早在上个世纪，就有人描述了一种无氧糖酵解的形式，被以其发现者的名字命名，被冠以沃伯格效应。即使在有氧气的情况下，肿瘤细胞也会利用丙酮酸发酵转变成乳酸来为其供应能量。这一机制刺激了肿瘤的血管生成、细胞生长、分裂和生存。

术前，对于有颅内占位的病人，乳酸可以用来更好地评估肿瘤的性质。例如，在高级别脑肿瘤和脑转移瘤患者中，血浆乳酸水平似乎会升高。乳酸的生成增加和酸性微环境也可被用于放射诊断。组织乳酸盐可通过磁共振波谱被检测到。最近，已经有研究者尝试使这一诊断过程更加可靠。用磁共振波谱法检测脑乳酸水平升高已多次被证实与较差的生存率相关。从逻辑上讲，人们也可以认为血清乳酸升高也与较差的生存率相关，但对这一论断尚存在争议。

沃伯格效应的发现也带来了创新的治疗方法。例如，磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂可能通过作用于PI3K-AKT途径来限制肿瘤生长。这一途径的激活可以使肿瘤对葡萄糖的消耗更加敏感。另一个受关注的途径是酸敏感离子通道1a的途径，因为它对酸性的细胞外环境有反应，该通道可能在胶质瘤治疗中发挥重要的肿瘤抑制作用。

术中高乳酸血症与术前升高的血清乳酸有关，是肿瘤类型的一个标志。在2020年的一项研究中，我们报道了丙泊酚对血清乳酸水平的降低作用。这可能是由于丙泊酚对LDH的直接影响。然而，麻醉方式的选择（全凭静脉麻醉还是吸入麻醉）对高乳酸血症的影响的研究还比较少。大多数研究都认为，术中高乳酸血症与神经功能下降或病人的生存率下降无关。然而，大家一致认为：与术中血清乳酸正常的患者相比，高乳酸血症患者的住院时间更长，对此目前还没有一个很好解释。但无疑较长的住院时间对医护人员的要求更高，最终花费也会更多。

与术中高乳酸血症一样，术后高乳酸血症与住院时间延长有关，但与神经系统恶化无关。这方面的确切原因还没有调查清楚。问题仍然是术后高乳酸血症的病人是否有更大的疾病负担，因此而导致其住院时间延长。另一种可能性是，因为患者血清乳酸 "异常 "而进行更多的不必要的诊断检查和/或使用更多的治疗，由此导致其费用增加。

可以想象，术后高乳酸血症也与肿瘤类型有关。恶性胶质母细胞瘤已被证明会导致较高的血清乳酸水平。一些研究还报道，术后高乳酸血症会因类固醇的使用、手术时间和血糖水平而加重。由于皮质类固醇的作用和血糖水平的增加，丙酮酸的供应会增加，因此自动产生更多的乳酸，但丙酮酸-乳酸比例仍在正常范围内。三个研究报告显示，在单因素分析中，手术时间与术后高乳酸血症有关。在对混杂因素进行调整后，只有两项研究提示手术时间与术后高乳酸血症有显著相关性。手术时间的影响仍存在争议，例如另一项研究报告就得出手术时间对术中高乳酸血症没有显著影响的结论。

技术的进步使得无创测量乳酸成为可能。唾液和汗液是被最常研究的体液。然而，在临床应用成为可能和可行之前，必须克服一些障碍。例如，目前还不清楚体液中的乳酸是否与血清中的乳酸相对应，以及其动力学是什么。尽管如此，实时连续地测量乳酸的水平将为我们提供更为丰富的信息，并有望促进我们对乳酸血症的认识和临床管理。

在生理静息状态下，乳酸约提供大脑所需能量的10%。在健康的志愿者中，这一比例在运动时增加到约25%。在脑外伤后昏迷的病人中，大约57%的能量来自乳酸代谢。考虑到这一点，已经进行了一些研究，对脑外伤或蛛网膜下腔出血的病人静脉注射乳酸。输注乳酸会增加脑源性神经营养因子（BDNF）。BDNF具有神经保护作用；它能促进神经发生、再生、突触形成和记忆。此外，乳酸可与细胞表面的受体GPR81结合，从而阻止炎症途径的激活。

总之，对于脑肿瘤手术来说，高乳酸血症并不与不良预后相关。然而，乳酸与住院时间的延长有一定关联。我们建议不要过于积极治疗B型高乳酸血症。事实上，在未来我们可能会人为地提高血清乳酸，以提供神经保护。

结论

上面的概述涉及到神经外科病人中可能出现的代谢紊乱的几个最新和相关方面。其中一些是可以预防的，但不是所有的都容易被治疗。了解相关的病理生理学将有助于改善围手术期的管理。

述评

本文简要综述了神经外科患者围术期可能发生的一些水、电解质代谢紊乱，作者重点阐述了围术期补液同机体酸碱平衡之间的关系，其就Stewart最早提出的对酸碱平衡状态进行量化分析的物理化学方法进行了进一步的解释和分析。作者指出：相对于经典的Henderson-Hasselbalch和 Siggaard-Andersen的分析方法，Stewart的方法可为分析和处理围术期酸碱平衡状态提供另一简便和有效的途径。在临床上，我们可以间断使用以下公式来计算患者血浆的强离子差（Strong iron difference,SID），结合对校正的阴离子间隙的评估，将其同血浆正常SID（40±2 mmol/L）进行比较，以决定下一步输注的晶体液类型。正如作者在他们2021年的1篇回顾性队列（原文参考文献4）研究中所表述的：对表观强离子差的分析可作为对常规酸碱分析方法的有效补充，有助于发现那些PH值正常的酸碱平衡紊乱患者。对于生理盐水，由于其SID为 0，输注后倾向于降低血浆的SID并使其酸化，对其输注应持谨慎态度，以免引起不利于患者预后的医源性高氯性酸中毒。

作者也提醒大家不应对乳酸血症谈虎色变。对于神经外科患者围术期常见的B型乳酸酸中毒，虽然其可能会延长患者的住院时间，但对他们的神经功能和预后似乎并无影响。相反，对血浆乳酸水平进行有效的监测，结合影像学的方法，往往有助于评估脑肿瘤的类型和恶性程度。

表观强离子差 (SIDa) = [Na+] +[K+] + [Ca2+] + [Mg2+] − [Cl−] − [lactate]

（注：一般将pKa<4的酸定义为强酸，因此乳酸、丙酮酸等为强酸）