心肺复苏后幸存患者机械通气不同氧疗目标对患者6个月生存率的影响

背景

心脏骤停后复苏的患者的最佳氧目标尚不确定。本研究的主要目的是描述院外心脏骤停(OHCA)患者机械通气前72 h内氧分压(PaO2)值以及低氧血症和高氧血症发作情况。次要目的是评估PaO2与患者预后的关系。

方法

OHCA (TTM2)试验后靶低温与靶正常的预计划二次分析。在最初的32小时内，每4小时随机收集一次动脉血气值，然后每8小时收集一次，直到第3天。低氧血症定义为PaO2< 60 mmHg，重度高氧血症定义为PaO2>300 mmHg。6个月时收集死亡率和不良神经预后(根据修正Rankin量表定义)。

结果

1418例患者纳入分析。平均年龄64±14岁，女性292例(20.6%)。24.9%的患者至少发生过一次低氧血症，7.6%的患者至少发生过一次重度高氧血症。低氧血症和高氧血症均与6个月死亡率独立相关，但与神经预后不良无关。低氧血症与6个月死亡率相关的最佳临界值为69 mmHg(风险比，RR=1.009, 95% CI 0.93-1.09)，高氧血症为195 mmHg(风险比，RR= 1.006, 95% CI 0.95-1.06)。高氧血症暴露时间，即曲线下面积(PaO2-AUC)与死亡率显著相关(P= 0.003)。

结论

在OHCA患者中，低氧血症和高氧血症都与6个月死亡率相关，其影响是由暴露于高氧值的时间介导的。对这组患者应考虑精确的氧浓度滴定。

背景

心脏骤停是死亡率和发病率的主要原因，在过去的几年中，人们越来越重视氧合水平，认为它是继发性脑损伤和恶化结果的重要决定因素。机械通气通常是为了避免低氧血症，这是众所周知的缺氧脑损伤的原因，促进继发性脑和再灌注相关损伤。最近的文献也关注了高氧血症在危重症患者中的作用。补充氧可以纠正低氧血症，从而支持细胞功能、代谢和限制器官功能障碍。然而，它可能通过不同的病理生理机制对患者的预后产生不利影响，如活性氧和自由基的产生导致再灌注损伤的二次损伤。探讨心脏骤停后低氧血症和高氧血症的作用的研究还没有定论。它们在研究设计、样本量和结局定义方面存在异质性，结果也不一致，特别是与临床前心脏骤停模型比较时。因此，我们对院外心脏骤停(TTM2)试验后的靶向低温与靶向常温进行了二次分析，其中包括院外心脏骤停(OHCA)患者。目的是评估氧靶、机械通气前72 h内低氧血症和高氧血症发作的发生率，以及它们与患者6个月预后(死亡率和神经状况)的关系。

方法

这是TTM2试验的事先计划的二次分析，TTM2试验是一项国际多中心随机对照试验，比较了常温(温度≤37.5℃)与低温(目标温度33℃直到随机化后28小时，然后再温至37℃)的效果。该分析是根据加强流行病学观察性研究报告(STROBE)报告指南进行的(表1)。经协调中心和各参与中心伦理批准，并按当地规定获得知情同意。该分研究是根据《赫尔辛基宣言》和《涉及人体受试者的医学研究法案》(WMO)的原则进行的，并于2017年2月23日由TTM2指导委员会批准。该分析方案发表于。这项研究的开展不需要进一步的伦理批准。

目标和定义

主要目的是描述OHCA患者在机械通气前72小时内观察到的动脉血氧分压(PaO2)值和低氧/高氧血症发作的发生情况。由于之前的研究在评估氧暴露与预后之间的关系时考虑了< 60 mmHg和> 300 mmHg的动脉氧阈值，我们预先指定我们将初始评估相同的阈值，然后，我们旨在计算与不良预后相关的低/高氧血症的“最佳”阈值。在初步分析中，根据常规阈值定义了3个患者组:(1)PaO2水平< 60 mmHg一次或多次发作的低氧血症；(2)常氧血症(包括轻中度高氧血症，PaO2水平在60 ~ 300 mmHg之间；(3)严重高氧血症，PaO2一个或多个水平为bb0 ~ 300 mmHg。次要目标是评估:(1)机械通气前72 h低/高氧血症与6个月时死亡率和神经结局之间的关系；(2)与死亡率和神经预后不良相关的低/高氧血症的最佳阈值；(3)低/高氧血症的“剂量”(随时间的氧暴露、PaO2 -曲线下面积、AUC)对6个月死亡率和不良神经预后的累积影响；4) PaO2对正常体温组和低体温组患者预后的影响。

纳入和排除标准

TTM2试验的入选标准为18岁或以上因非创伤性或不明原因的OHCA入院，并伴有自发循环(ROSC)恢复，需要入住ICU和机械通气的患者。排除标准如下:未见OHCA且初始有心跳停止的节律，从ROSC到筛查的间隔超过180分钟，入院时体温< 30℃，明显或疑似怀孕，入院时颅内出血。在本亚分析中，我们进一步排除了入院后24小时内PaO2无可用数据的患者。

数据管理和收集

关于研究过程和患者临床管理的细节已在之前报道。根据当地实际情况进行通气管理。收集患者入院时、重症监护室(ICU)住院期间、出院时、出院时以及6个月随访时的数据。收集的数据包括患者的人口统计学特征、心脏骤停前共病(包括Charlson共病指数)、心脏骤停的位置、时间、类型和处理、临床表现(存在休克、st段抬高型心肌梗死-stemi)、呼吸机设置/参数数据(潮气量-Vt、呼气末正压PeeP、呼吸率-R、吸入氧-Fio2分数、平台压-PPlat、峰值压-PPeak、呼吸系统CRS依从性)、动脉血气(ABG)值(PHa、PaO2、二氧化碳分压- Paco2、碱基过量)和临床结果。在最初的32小时内，每4小时随机收集一次通气设置和ABG值，然后每8小时收集一次，直到第3天(72小时)。

临床结果的措施

临床结局指标为6个月随访时的死亡率和患者的神经系统结局，后者采用改良Rankin量表(mRS)评估。神经功能障碍的mRS评分系统，从无症状(0分)到患者死亡(6分)，其中神经功能不良的结果定义为4到6分。随访数据由研究参与者通过电话采访、邮寄问卷或面对面访问获得。在认知能力受损的情况下，回答来自患者或其近亲，这可能会阻止与患者面谈。

统计分析

在基线时，患者特征、呼吸机设置和ABG的数据以平均值±标准差或连续变量的中位数[四分位范围(IQR)]表示，或以分类变量的百分比表示。PaO2的均值、中位数和频率分别采用单因素方差分析、Kruskal-Wallis检验和卡方检验进行比较。在建立回归模型时，变量选择过程包括初始模型:(1)患者的临床特征(年龄、性别、体重指数- BMI、身高、Charlson共病指数、入院时休克状态、入院时STEMI诊断)；(2)现场相关心肺复苏(CPR)相关变量(ROSC时间、旁观者CPR、OHCA物理位置、初始心律、见证OHCA)；(3)原始试验的治疗变量(随机组和入院时鼓室温度)；(4) ABG值和(5)通气设置参数。从这个初始的协变量集，通过使用多变量分数阶多项式(FP)过程的逆向推测，开发了更简约的模型。对连续变量的线性假设进行检验，在不满足线性假设的情况下，对变量进行了适当的FP变换。Cox回归和logistic回归模型的风险估计分别用95%置信区间(95% CI)的风险比(HRs)和比值比(ORs)表示。如果PaO2/PaO2- auc(作为连续的)用FP建模，它们与终点的联系则通过图来描述，其中y刻度上的HR/OR与标记的连续相对应。用Cox回归分析评估基线PaO2(或PaO2组- PaO2)与6个月死亡率之间的独立相关性。作为敏感性分析，我们计算每个患者PaO2值(PaO2- auc)的接收曲线(ROC)下面积，并对死亡率Cox回归检验。考虑PaO2的重复测量作为单个时间点，表示PaO2值与测量间隔时间的数值积分。因此，PaO2-AUC表示入院后72小时内所有PaO2先前值随时间的顺序(累积)积分。因为我们有兴趣探讨PaO2-AUC对低氧血症和高氧血症的预后价值，所以Cox回归模型中包含PaO2-AUC与PaO2-class的相互作用。在所有分析中，双面P值< 0.05为显著性阈值。Stata 16.1用于数据清理、准备和统计分析。

结果

全人群患者特征

TTM2试验共纳入1861例患者，其中443例患者因前24小时PaO2值缺失而被排除，剩下1418例患者样本(表1）。中位年龄65岁[IQR = 55-74]，其中292例(20.6%)为女性。随访6个月，696例(49.1%)患者死亡，740例(55.9%)患者神经预后不良。表2和3分别根据PaO2的不同级别，列出了患者的临床特征、预后指标和呼吸机设置。

PaO2分布与低氧/高氧血症发作的发生

入院时，总体人群PaO2中位值为108 mmHg [IQR = 83-163]。79例(5.6%)患者PaO2< 60 mmHg(中位PaO2 = 51 mmHg [IQR = 39.7-56.2])；100例(7.1%)患者PaO2 > 300 mmHg(中位PaO2 = 363 mmHg [IQR = 330-433])；1239例(87.4%)患者PaO2在60-300 mmHg之间(中位PaO2 = 108 mmHg [IQR = 85.5-148.5])。PaO2在72小时研究期间的轨迹见图1。在研究期间，24.9%的患者至少发生过一次PaO2<60 mmHg, 7.6%的患者至少发生过一次PaO2>300mmhg，图1。在大多数病例中，患者在最初72小时内有1或2次发作，而超过2次发作的频率较低。PaO2<60 mmHg和PaO2>300 mmHg的发生率(72小时随访中人均发作次数)分别为0.42 (95% CI 0.39-0.45)和0.08 (95% CI 0.07-0.10)。

低氧血症和高氧血症与6个月死亡率之间的关系

图2是根据生存状态调整后的PaO2轨迹。PaO2值在第40小时前显著下降，之后在幸存者和非幸存者中趋于平稳。根据生存状态，两种轨迹之间的差异在测量前32小时具有统计学意义(综合P值=0.007)。PaO2值越高，生存率越高。KaPlan-Meier曲线(图2)显示，与低氧血症组和重度高氧血症组相比，常氧血症组有更好的生存趋势，但无统计学意义。在多变量Cox回归中，PaO2遵循u型风险曲线，表明低氧血症和高氧血症都与较高的死亡率独立相关(综合P值= 0.0006；图3)。

与6个月死亡率相关的低氧血症和高氧血症“最佳”阈值的定义

图4显示了我们队列中预测6个月死亡率低氧血症和高氧血症的“最佳”阈值。低氧血症的最佳分界点PaO2为69 mmHg(风险比= 1.009,95% CI 0.93-1.09)，高氧血症的最佳分界点PaO2为195 mmHg(风险比=1.006,95% CI 0.95-1.06)。根据最佳阈值计算的患者特征见表4-6。入院时，165例(11.6%)患者出现低氧血症(中位值60 mmHg [IQR = 51.7-65.2])，263例(18.5%)患者出现高氧血症(273 mmHg [IQR = 231.7-342.7])，990例(69.8%)患者出现常氧血症(105 mmHg [IQR = 87-133])。在研究期间，55.9%的患者至少发生过一次低氧血症，21.7%的患者至少发生过一次高氧血症，大多数患者在机械通气的前72小时内只发生过1-2次低氧血症和/或高氧血症。考虑到最佳阈值，低氧血症和高氧血症的发生率(在72小时随访中的人均发作次数)分别为1.34 (95% CI 1.29-1.40)和0.26 (95% CI 0.24-0.29)(图5)。

氧剂量和氧值与TTM2的相互作用。

图3显示低氧血症和高氧血症死亡风险的差异，考虑到暴露时间或氧气“剂量”定义为PaO2-AUC。与正常氧血症相比，高氧血症的PaO2-AUC与较高的死亡风险相关(相互作用P值= 0.0039)。图4显示PaO2和TTM2臂之间的相互作用(低温vs正常)。TTM2 -随机组间PaO2对死亡率的影响无差异(交互作用P值=0.997)。低氧血症和高氧血症对低温组死亡率的hr为1.07 (95% CI 0.58-1.98；P = 0.82)和1.38 (95% CI 0.82-2.32；P= 0.22)。

低氧血症和高氧血症与神经结局的关系

PaO2值在前72 h内的轨迹随神经状态的好坏无差异(综合值P = 0.35)。此外，mRS评分在PaO2类之间的分布无差异(图5, P= 0.55)。在多因素分析中，即使分别考虑mRS 4和mRS5，也未观察到与不良神经预后(mRS =4-6)有显著关联(综合值，P=0.63)(图6)。因此，我们无法找到神经结局最佳分界点(图7)。

讨论

一项国际多中心随机临床试验的OHCA患者大队列中，我们发现:(1)考虑到文献中建议的常规阈值，OHCA后很少发生低氧血症和严重高氧血症事件；(2)与死亡风险相关的氧气“最佳”临界值为PaO2低于69 mmHg和高于195 mmHg；随着这些切断的使用，低氧血症和高氧血症的发生率明显增加；(3)低氧血症和高氧血症与6个月死亡率独立相关，但与神经结局无关；高氧血症的时间暴露(或“剂量”)与6个月死亡率相关；4)这些结果在随机分组(体温异常或体温过低)中是一致的。据我们所知，这是在同种OHCA患者中探索氧的靶点以及低氧血症和高氧血症与预后关系的最大的前瞻性研究。我们相信我们的结果是相关的，并证实了低氧血症和高氧血症对6个月死亡率的重要影响。此外，我们还确定PaO2的新阈值，这可能导致不良结果。几项研究强调OHCA患者维持适当的通气目标和PaO2水平的重要性。心脏骤停后综合征包括脑水肿、再灌注损伤和氧化应激等多种病理生理机制，可导致神经元损伤和脑损伤。心脏骤停引起的低氧血症导致脑代谢改变、神经元细胞损伤和死亡。文献中低氧血症和高氧血症的发生率各不相同，低氧血症的总发生率约为19%，高氧血症的总发生率在3-60%之间。考虑到传统的阈值，本研究中低氧血症和重度高氧血症发作的发生率与以往文献一致。与传统的氧合阈值相比，新的“最佳”氧合阈值的使用导致暴露于至少一次低氧血症或高氧血症的患者数量显著增加。引起缺氧神经元损伤的PaO2阈值尚未完全确定，一般认为在60 mmHg。该值低估OHCA人群中低氧血症的风险，因为PaO2为69 mmHg时是与死亡率增加相关的“最佳”下限。尽管建议在心肺复苏过程中给予尽可能大的吸氧以避免低氧血症，但最近的证据表明，OHCA后的高氧血症也可能产生有害影响。一项系统综述报道，与心脏骤停和体外生命支持的正常血氧血症患者相比，高血氧血症患者的死亡率更高，但在其他组患者中没有。最近另一项观察性研究的Meta分析显示，严重的高氧血症(PaO2 > 300 mmHg)与较差的预后相关，特别是在心脏骤停后的前36小时内发生高氧血症。然而，纳入Meta分析的研究在吸氧阈值、患者选择、TTM的使用、结果测量、血气分析方法等方面存在较高的异质性，往往缺乏预先定义的采样方案。许多研究仅考虑ROSC早期的PaO2值，没有评估高氧血症的持续时间(剂量)，样本量有限，或采用回顾性设计或前瞻性设计，并事后分析。在目前的预计划研究中，低氧血症和高氧血症以及高氧血症随时间的剂量(AUC)与死亡率相关。这意味着高氧血症的病理生理效应不仅取决于强度，而且取决于暴露于高氧持续时间。同时，与死亡风险相关的PaO2最佳上阈值为195 mmHg以上。这一点至关重要，并使我们的结果独一无二，这可能解释了为什么以前使用300mmHg的传统阈值的研究发现与结果不一致。我们假设，考虑到传统的阈值，高氧血症的风险被低估了，在rosc后阶段，临床医生应该注意将氧滴定到比以前认为的更低的水平。氧气试验提出了不同的氧靶，最近的BOX试验比较了PaO2的两个靶值68-75 mmHg和98-105 mmHg，显示组间死亡或严重残疾或昏迷的发生率相似，这表明在这一人群中使用更高的氧靶值的问题仍然存在，需要进一步研究。当按照使用低温和正常体温对患者分组时，两组患者的预后无统计学差异，提示温度33℃并不能提高氧耐量，这可能进一步解释了低温缺乏保护作用。低氧血症和高氧血症与神经预后不良(mRS4和mRS5)无关，这一事实可能由不同的因素解释。首先，用于评估神经功能障碍的量表没有具体考虑特定的认知功能障碍；此外，神经系统的预后可能受到许多不同的急性后因素的影响，如在ICU住院期间、住院期间或康复期间的系统性并发症或继发性脑损伤。特别是，尽管我们使用了一个稳健的统计模型，考虑几个混杂因素，氧紊乱是标记，可导致死亡率增加系统性临床事件，如肺炎，脓毒症，没有对神经结局确定影响。

限制

这项研究有几个局限性。首先，虽然这是TTM2试验的事先计划的二次分析，但这是一项观察性研究，我们的结果应该被视为假设生成，我们不能从我们的结果做出任何因果关系的陈述。事实上，为了证实我们的发现，有必要一项随机临床试验，目的是更深入地探讨氧气对神经系统结果的影响以及氧紊乱与全身因素的相互作用。其次，我们假设PaO2测量之间的氧压是线性的，我们不能解释PaO2的短期变化。尽管如此，本研究包含了最多的PaO2连续测量数据。第三，虽然这是预先计划的研究，但eCRF中缺少一些信息，数据库中缺少一些数据。最后，本分析中使用的常规阈值是根据稳健的观察性研究而采用的，但这些值在文献中存在重要的异质性，没有关于最佳氧靶的明确结论，特别是对于较高的氧阈值。正在进行的Mega-ROX试验主要基于SpO2和最近发表的RCT，探索了两种不同水平的氧，比较了PaO2的2个目标，更高的目标是98-105 mmHg。我们的结果可以为进一步定义铺平RCT道路，并更好地确定适用于该人群的最佳氧合阈值。

结论

在院外心脏骤停后的机械通气患者中，我们发现新的“最佳”氧气临界值与PaO2低于69 mmHg和高于195 mmHg时的死亡风险相关，尽管低氧血症和高氧血症在该人群中很常见。低氧血症和高氧血症都与较高的6个月死亡率相关，这可能是由暴露于高氧值时机介导的。在得到更有力的证据之前，应考虑对这组患者进行更谨慎的氧含量滴定。

---Crit Care. 2022 Oct 21;26(1):323. doi: 10.1186/s13054-022-04186-8.