了解肝细胞癌（上）：肝细胞癌的流行病学、病因、早筛监测以及分期

十月是肝癌宣传月，肝细胞癌作为最常见的肝癌，提高认知以做到早治早防很重要！本期，上半部分将整理介绍肝细胞癌的流行病学、病因、早筛监测以及分期，下半部分将搜集罗列目前肝细胞癌的治疗进展。

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肝细胞癌的流行病学

肝癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。原发性肝癌主要有两种类型——肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC），血管肉瘤、血管肉瘤和肝母细胞瘤等癌症较少见。ICC起源于胆管，而HCC起源于肝细胞，肝细胞是肝脏的主要实质细胞。HCC作为最常见的肝癌类型，发病率几十年来一直在上升，与女性相比，男性患肝癌的风险更高。全球男性与女性的HCC发病率为2.8：1。

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肝细胞癌的病因

HCC发病机制很复杂，涉及多种分子机制，例如细胞周期失调，DNA甲基化改变，染色体不稳定，免疫调节，上皮到间充质转化，HCC干细胞增加和microRNA失调。虽然疾病机制因潜在病因而异，但通常的顺序是肝损伤、慢性炎症、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。从受损或坏死细胞中释放损伤相关分子模式 （DAMPS） 等分子介质，以及病毒释放病原体相关分子模式 （PAMPS），通过激活模式识别受体 （PRR）引起炎症响应。而未解决的慢性炎症会导致纤维化并最终导致肝硬化，大多数HCC（80-90%）之前都有肝硬化事件。

病毒性肝炎

由乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的慢性肝炎是HCC的重要危险因素。2018年，全球新发HCC病例的54.5%和21.2%分别归因于HBV和HCV感染。

饮酒

肝细胞癌另一大病因则来自饮酒，患癌症的风险与酒精摄入量成正比。与不饮酒者相比，每天摄入 50 克乙醇会增加 46%，每天摄入 100 克乙醇会增加 66% 的肝癌风险。酒精相关性肝病（ALD）约占HCC病例的30%，包括其他危险因素（如肥胖，糖尿病，肝炎感染）可能与ALD共存的HCC发生

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指一系列肝脏疾病，从脂肪变性到更具侵略性的表现非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。它是最常见的肝脏疾病，全球患病率为~25%。20%的早期NAFLD或脂肪变性患者进展为NASH肝硬化，其中2.6%进一步进展为HCC。肥胖和糖尿病是NAFLD的两个主要危险因素，过去十年中NAFLD病例的增加与全球肥胖和糖尿病发病率的增加平行。

此外黄曲霉毒素和易感遗传因素也是HCC发生的重要病因。

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肝细胞癌的筛查和监测

不同指南对筛查肝癌患者的建议各不相同。大多数医学会指南建议对高危患者进行HCC筛查，即不考虑病因的肝硬化患者，以及等待肝移植的Child-Pugh A、B和Child-Pugh C级患者。没有肝硬化和乙肝病毒感染以及其他高危特征(如活动性肝炎、肝细胞癌家族史、种族和年龄)的人群通常不被视为肝细胞癌高危人群。

大多数指南建议高危患者如果没有其他明显的共病，无论是否伴有AFP升高，每6个月使用超声作为影像学检测的方式。监测的目的是在可行的治疗方案的早期发现HCC。AASLD诊断肝硬化患者HCC的标准是基于明确的影像学特征。2011年，美国放射学会引入了肝脏成像报告和数据系统(LIRADS)，以规范肝脏病变的报告。LI-RADS分为5类，其中LR5代表HCC的明确影像学诊断。

当造影增强成像不可行或检查结果不具有HCC的特征性时，需要进行靶向活检。可能需要多次活检以减少假阴性结果的采样误差，如果活检呈阴性，建议对可疑病变进行密切的随访成像。然而，目前高危患者对筛查和监测指南的总体依从性较低。

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肝细胞癌的分期

Child-Pugh（CP） 评分

Child-Pugh评分系统于1964年引入，用于根据肝功能对接受肝减压手术的患者进行门静脉高压症分类，以预测生存率。它在1973年被修改，以用凝血酶原时间代替可变的临床营养状况。更新版本使用血白蛋白水平（>35 g/L、28-35 g/L、<28 g/L）、血胆红素水平（<2、2-3、>3）、是否存在腹水（无、轻度、中度）、脑病分级（不存在，1-2 级、3-4 级）和凝血酶原时间（<4 秒、4-6 秒、>6 秒）对患者进行分类。肝功能受损严重程度是根据累积评分估计的——分数越高，肝功能越差。5-6 分被指定为 Child-Pugh A，7-9 是 Child-Pugh B，10-15 是 Child-Pugh C。

肿瘤淋巴结转移（TNM）系统

美国癌症联合委员会（AJCC）和国际癌症控制联盟（UICC）开发了针对多种癌症的TNM分期系统。这是美国最常用的系统，包括肿瘤大小（T），淋巴结受累（N）和转移状态（M），以分期肝癌。

T是指肿瘤大小，可以属于三类（T1，T2，T3和T4）之一。T1是指尚未长入血管的单个肿瘤。根据肿瘤大小将其细分为 T1a （≤2 cm） 或 T2a （>2 cm）。T2 是指已长入血管的单个 >2 cm 肿瘤或多个肿瘤最大大小 <5 cm 的肿瘤。不止一个肿瘤，至少一个大于5厘米的肿瘤被认为是T3，T4是指任何已经生长到肝静脉或门静脉的肿瘤。癌症可以通过血液扩散到远处器官或通过淋巴系统扩散到淋巴结。N是指附近的淋巴结受累，可以分为两种类型之一 - 当肿瘤尚未扩散时为N0，当肿瘤已扩散到附近的淋巴结时为N1。M表示转移状态。M1和M0分别指已经扩散但未扩散到远处器官的肿瘤。TNM分类的缺点是它只包括肿瘤特征，不包括肝功能参数。

CLIP系统

CLIP系统于1998年引入，旨在为HCC患者提供更敏感的预后指数。CLIP评分的计算方法是分配0至2至四个临床因素的评分：Child-Pugh分期（A = 0，B = 1，C = 2），AFP（<400 ng / dL = 0，≥ 400 ng / dL = 1），门静脉血栓形成（否= 0，是= 1）和肿瘤形态（未结节和延伸≤肝脏的50%= 0，多结节和延伸≤50%= 1和肿块或延伸>50%= 2）。将这些分数加在一起得出 0-6 的 CLIP 评分，每个分数与估计生存期相关联——0 = 42.5 个月、1 = 32.0 个月、2 = 16.5 个月、3 = 4.5 个月、4 = 2.5 个月和 5-6 1 个月。

BCLC系统

BCLC系统由巴塞罗那大学的BCLC小组于1999年提出，将HCC患者分为5个阶段，并将每个HCC阶段与治疗方案联系起来。除了CP评分和肿瘤大小外，BCLC还使用东部肿瘤合作组（ECOG）量表来评估体能状态（PS）。PS的范围从一个人自由活动的PS 0 到需要完全护理的PS4。BCLC 分期系统有 5 个阶段。0期表示非常早期的阶段，其中肿瘤为<2厘米，PS 0和CP评分A。A期表示早期阶段，任何大小的肿瘤或最多3个肿瘤均为<3厘米，PS 0和CP评分为A或B。手术消融是BCLC阶段0和A期最佳结果的治疗选择。B期是>3个肿瘤的中间阶段， PS 0，CP A或B和推荐的经动脉化疗栓塞术（TACE）。C 期晚期是癌症扩散到血管、淋巴结或其他器官、PS 1 或 2 和 CP A 或 B。建议对这些患者进行全身治疗。第 4 阶段是严重的肝损伤，伴有 CP C 和 PS 3 或 4，除了支持性治疗外，不适合任何其它治疗方案。

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