进展丨Lp(a)会成为主动脉瓣狭窄的治疗靶点吗？

主动脉瓣狭窄是老龄化社会中越来越普遍的疾病，患者可能数十年无症状，直至明显的瓣膜狭窄导致晕厥、心衰甚至猝死等。遗传学研究表明，大约1/7的主动脉瓣狭窄可归因于脂蛋白（a）[Lp(a)]水平升高，那么Lp(a)会成为主动脉瓣狭窄的下一个干预靶点吗？

Lp(a)是主动脉瓣狭窄的危险因素吗？  

近日，欧洲动脉粥样硬化协会发布了《Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄中的应用》专家共识，更新了Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉瓣狭窄中的作用的证据，为检测和治疗升高的Lp(a)提供了临床指导。

共识指出，Lp(a)升高与主动脉瓣狭窄等心血管结局有关。自2013年LPA位点被确定为主动脉瓣狭窄的主要“元凶”以来，得到了许多流行病学和遗传学研究的支持。

氧化磷脂是瓣膜细胞内钙化的关键调节物质，而Lp(a)是氧化磷脂的重要载体。高浓度Lp(a)诱导血管和瓣膜细胞中炎症和钙化基因的表达，因此，高浓度Lp(a)与主动脉瓣的钙化有关，特别是在相对年轻（45~54岁）的健康个体中，其风险在第80百分位> Lp(a)时增加3倍。高浓度Lp(a)也可能促进主动脉瓣狭窄的更快进展，最终导致行主动脉瓣置换术或死亡。

早期的影像学研究报告，老年晚期主动脉瓣狭窄患者中Lp(a)和氧化磷脂浓度的升高与瓣膜钙化活动的增加相关，计算机断层扫描（CT）钙评分和超声心动图都证实这种情况下疾病进展速度更快。此外，Capoulade等研究也表明，Lp(a)浓度和氧化磷脂与主动脉狭窄的更快进展独立相关。

广泛的证据支持Lp(a)升高与主动脉瓣狭窄之间的因果关系。Lp(a)浓度与这些结果之间的关系是连续的，即使在非常低的LDL-C浓度下，Lp(a)升高也是一个危险因素。

Lp(a)会成为主动脉瓣狭窄的治疗靶点吗？  

第一项表明Lp(a)可能与主动脉瓣狭窄相关的研究发表于20世纪90年代，但真正引起人们关注的是2013年Thanassoulis及其同事发表的一项全基因组关联研究：作者观察到LPA位点突变以及Lp(a)升高与多个种族的主动脉瓣钙化、主动脉瓣狭窄的发生有关，Lp(a)与主动脉瓣狭窄之间的相关性甚至强于与任何其他心血管结局的相关性。

在随后的几年里，开展了很多研究。例如，来自哥本哈根超过7.7万人的数据显示，Lp(a)值在第90和第95百分位之间（即65~90 mg/dL）的患者，发生主动脉瓣狭窄的风险是正常人的2倍。 

然而，这是否意味着Lp(a)应该成为对抗这种疾病的治疗靶点？主动脉瓣狭窄是最后一种除了手术和TAVI之外没有任何药物能够减缓疾病进展的主要心血管疾病，因此，上述问题似乎非常重要。

部分学者可能担心Lp(a)会重蹈LDL-C的“覆辙”。之前的观察性研究曾发现LDL-C与主动脉瓣狭窄有一定相关性。然而，3项使用他汀类药物的随机对照试验并未发现降低LDL-C对主动脉瓣狭窄的进展有显著益处。出现上述负面结果的原因可能包括LDL-C降幅不大、降脂时间太短或他汀类药物的非靶向效应等。由此进一步推测，高水平LDL-C可能会引发疾病的发生，但对疾病进展没有重大影响。

回到Lp(a)，其是否与主动脉瓣狭窄的进展相关目前还没有确定答案，目前仅有部分观察性的研究证据，期待未来能开展设计良好的临床试验，解答上述疑问。

未来展望  

目前，在Lp(a)领域还有许多问题尚待解决，尤其是在LDL-C控制良好的背景下，降低Lp(a)是否能降低心血管事件。期待Lp(a)HORIZON研究能给出答案。同时，降低Lp(a)是否可以减少主动脉瓣狭窄的进展，也是值得探讨的临床问题，期待未来能有相关的证据指导临床实践。

参考资料：

1. Florian Kronenberg, Samia Mora, Erik S G Stroes, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. European Heart Journal, 2022,43(39):3925-3946.

2. Florian Kronenberg. Lipoprotein(a) and aortic valve stenosis: work in progress. European Heart Journal, 2022;43(39): 3968–3970.

3. Yannick Kaiser, Janine E van der Toorn, Sunny S Singh, et al. Lipoprotein(a) is associated with the onset but not the progression of aortic valve calcification. European Heart Journal, 2022;43(39): 3960–3967.

排版：医心编辑部