学术争鸣丨干扰素联合NUC方案：选择TDF还是ETV？

HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关，是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。然而，核苷（酸）类似物（NAs）或聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NAs和PEG-IFNα针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。

在第九期“集思争鸣--乙肝云学院辩论”上，围绕“干扰素联合NUC方案，选择TDF还是ETV”这一辩题，由复旦大学附属华山医院蒋卫民教授、浙江大学医学院附属第四医院黄广宇教授、浙江中医药大学附属第二医院郑毅教授组成的正方团队和余姚市人民医院楼建军教授、中国科学院大学宁波华美医院付丽云教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院郭斯敏教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由温州医科大学附属第一医院卢明芹教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

干扰素联合NUC方案选择TDF

一、临床治愈的治疗策略

《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中指出，部分符合条件的优势人群经NAs联合PEG-IFNα可获得临床治愈。目前可以确定的是，相比于PEG-IFNα单药治疗或NAs单药治疗，NAs联合PEG-IFNα可以达到更好的效果。但是PEG-IFNα联合哪种NAs的治疗效果更好尚无定论。

在最新一篇中国研究[1]中，探索了真实世界环境下Peg-IFNα分别联合替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）的不同治疗效果。研究纳入40例从未接受抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者，这些患者在纳入本研究前接受过12周PEG-IFNα（180μg ）单药治疗，12周治疗后评估效果不佳。纳入研究后分为2组，一组患者使用PEG-IFNα联合ETV治疗48周，另一组患者使用PEG-IFNα联合TDF治疗48周。结果显示，治疗48周时，与联合ETV组相比，联合TDF组患者HBsAg下降幅度更大（-1.799±0.3063 vs. -1.078±0.2028, P=0.0491），HBeAg消失比例也更高（40% vs. 10%, P=0.028）。由此可见，在联合干扰素治疗的基础上，与ETV相比，TDF更易实现临床治愈（图1）。

图1 Peg-IFNα联合TDF/ETV的治疗效果对比

另有一项多中心，随机，双盲研究[2]，共纳入166例慢乙肝初治患者，以2:1随机分配至TDF组（n=110）和ETV组（n=56），评估TDF和ETV治疗慢乙肝患者的疗效和安全性。结果显示：应用TDF治疗的慢乙肝患者，HBsAg下降幅度大于ETV（图2）。

图2 TDF和ETV治疗慢乙肝患者的疗效

二、TDF降低HBsAg机制

TDF可诱导IFN-λ3高表达，刺激干扰素刺激基因（ISGs）表达增加，进一步抑制HBsAg产生。

 图3 TDF降低HBsAg机制

总之，2019中国慢乙肝指南更新治疗目标，强调临床治愈，实现临床治愈可显著改善慢乙肝患者远期结局。我国指南/共识推荐NAs联合PEG-IFNα可使部分患者获得临床治愈。一线药物中，TDF联合PEG-IFNα后HBsAg下降幅度更大，HBeAg消失率更高。

反方观点

干扰素联合NUC方案选择ETV

一、NAs联合PEG-IFNα治疗HBeAg阳性患者

一项荷兰的研究评估了ETV/TDF联合PEG-IFNα的治疗效果。研究纳入86例应用NAs治疗的慢乙肝患者，在治疗48周后，1:1的随机到继续NAs治疗的对照组，以及加用PEG-IFNα的试验组。最终31例患者完成了NAs联合PEG-IFNα治疗，36例患者完成了NAs治疗。研究结果显示，NAs联合PEG-IFNα相较于NAs治疗在HBeAg血清学转换率、HBV DNA的控制率、HBsAg下降率上都具有显著优势（图4）。

图4 NAs联合PEG-IFNα

与NAs单药治疗的疗效对比

二、ETV联合PEG-IFNα治疗HBeAg阳性患者

一项来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究评估了ETV联合PEG-IFNα治疗HBeAg阳性患者的效果。研究纳入HBeAg阳性慢乙肝患者，使用ETV治疗24周。24周后随机分配患者继续进行ETV治疗24-48周，或加用PEG-IFNα治疗24-48周。研究结果显示，ETV联合PEG-IFNα在HBeAg血清学转换率以及HBV DNA的控制率上的效果优于ETV单药治疗（图5）。

图5 ETV联合PEG-IFNα

与ETV单药治疗的疗效对比

三、ETV联合PEG-IFNα治疗HBeAg阴性患者

同样来自瑞金医院的研究评估了ETV联合PEG-IFNα治疗HBeAg阴性患者的治疗效果。研究纳入HBeAg阴性慢乙肝患者，使用ETV治疗24周。24周后随机分配患者继续进行ETV治疗24-48周，或转换为PEG-IFNα治疗24-48周，或加用PEG-IFNα治疗24-48周。研究结果显示，ETV联合PEG-IFNα或换用PEG-IFNα的治疗方式，HBsAg下降率优于ETV单药治疗（图6）。

图6 ETV联合PEG-IFNα或转换为PEG-IFNα

与ETV单药治疗的疗效对比

四、相关机制剖析

部分ETV经治患者联合PEG-IFNα治疗可以完全清除HBsAg，但仍有部分患者无法获得HBsAg阴转。研究发现，应答良好与应答不佳患者之间的Treg细胞与NKG2阳性的NK细胞水平有显著差异。ETV可以抑制HBV复制，直接增强PEG-IFNα诱导的天然免疫激活效应，而PEG-IFNα可以增强免疫细胞功能，促进细胞因子表达，编码多种抗病毒蛋白产生，发挥免疫调节和抗病毒双重作用。两者协同作用，可以达到更好的抗病毒效果。

攻辩环节

正方提问反方

问题：干扰素治疗过程中加用核苷（酸）类似物的目的是什么？

回答：最主要的目的是更好的控制HBV DNA，其次是为了使HBsAg阴转，降低肝细胞癌（HCC）发生风险。

问题：TDF在降低HCC风险上优于ETV，如何考虑这个问题？

回答：患者之间有个体差异，并不代表TDF可以阻止所有HCC的发生。

问题：TDF无论是单药治疗还是联合治疗，在HBsAg阴转上都显示出更好的效果，如何考虑这个问题？

回答：目前也有很多研究是基于ETV的，ETV的研究是临床数据最全的。

反方提问正方

问题：干扰素可以激活免疫，TDF也可以增强免疫，加用TDF后会不会导致自身免疫性疾病的风险增加？

回答：干扰素治疗期间因为自身免疫性疾病导致停药或不可逆损害的病例极少。

问题：干扰素联用TDF或ETV的疗效有差异吗？

回答：有研究证明，干扰素联用TDF的效果更好，只是目前还没有随机、双盲的对照研究。

问题：为什么干扰素联用TDF或ETV的已发表数据很少？

回答：干扰素联用TDF或ETV的已发表数据并不少，只是多中心的随机、双盲对照研究比较少。

领队观点总结

蒋卫民 教授

慢乙肝的临床治愈已经被列为抗病毒治疗的理想目标。相比于PEG-IFNα单药治疗或NAs单药治疗，NAs联合PEG-IFNα可以达到更好的效果。但是PEG-IFNα联合哪种NAs的治疗效果更好尚无定论。目前的文献支持PEG-IFNα联用TDF的效果优于PEG-IFNα联用ETV。

楼建军 教授

慢乙肝的临床治愈是目前国内外指南最理想的抗病毒目标。临床治愈是指持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。单纯NAs治疗HBsAg清除率低。干扰素与NAs的治疗机制不同，对于合适的患者，ETV联合干扰素治疗可以取得更好的效果。

到底是ETV加用干扰素好，还是TDF加用干扰素好，尚需要更多高质量的研究证实，但考虑到ETV使用基数大，大量的研究也显示ETV联合干扰素能取得良好的治疗效果。ETV联合干扰素治疗更加符合目前的实际情况。

参考文献

1. Lin S, et al.Int J Med Sci. 2020;17(10):1458-63.

2. Koike K,et al. Hepatol Res. 2018;48(1):59-68.

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