《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——癌症康复与姑息治疗研究进展篇

# 癌症康复与姑息治疗 #

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会

概述

姑息治疗是一种以患者/家庭/照顾者为中心的医疗保健方法，侧重于对令人痛苦的症状进行最佳管理，同时根据患者/家庭/照顾者的需求、价值观、信仰和文化纳入心理社会和精神护理。姑息治疗的目标是预测、预防和减少痛苦；促进适应性应对；并为患者/家庭/照顾者提供尽可能最佳的生活质量，无论疾病的哪个阶段或是否需要其他治疗方法。姑息治疗可以从诊断开始；与以疾病指导的、延长生命的治疗同时进行；并促进患者的自主权、获取信息和选择。当以疾病为导向的、延长生命的治疗不再有效、适当或需要时，姑息治疗就成为护理的主要焦点。姑息治疗应由肿瘤学团队提供，并根据需要通过与由姑息治疗专家组成的跨专业团队的合作加以加强。

中国于1988年建立了临终关怀研究中心，并引进了姑息治疗，尽管取得了一些进展，但人们对姑息治疗的认识仍然不足。2018年《ESMO支持/姑息治疗意见书》倡导“以患者为中心的治疗”理念，提出应该从癌症诊断开始到整个疾病持续过程中，给予患者“以患者为中心的治疗”。美国 FDA 于 2020年6月16日发布：《以患者为中心的药物开发计划：收集全面且有代表性的信息》指南，该指南提及的临床结局评估（clinical outcome assessment, COA）的4种类型中，除医生报告结局（clinician reported outcome, ClinRO）、观察者报告结局（observer-reported outcome, ObsRO）、性能结局（performance outcome, PerfO）外，还强调了患者报告结局（patient reported outcome, PRO），更加注重患者自身的体感来全面评估治疗的结局。为了更好的指导中国医生的临床实践，在此我们梳理了2021年姑息治疗领域国内外进展，以期提高对肿瘤患者姑息治疗的重视及管理，给肿瘤患者带来更多得获益。

在肿瘤姑息治疗领域的疼痛和恶心呕吐等相关肿瘤症状不仅严重影响患者身体机能和生活质量，甚至会导致肿瘤治疗中断，影响癌症本身的治疗。近年来，随着癌痛规范化示范病房、无呕病房的成立，国内对疼痛和化疗所致恶心呕吐等患者相关症状的关注度也越来越高，在这些领域都有了相应的更新和发展。

1.肿瘤骨健康研究进展

随着近年来肿瘤诊断和治疗领域取得重大进展，恶性肿瘤患者的长期存活得到了极大改善。但骨骼仍然是各种恶性肿瘤最常见的转移部位之一，而骨转移给肿瘤患者带来包括骨痛、骨折、脊髓压迫、高钙血症等并发症严重影响着患者的生活质量、心理健康乃至生存。而骨健康领域仍然存在诸多困点和难点，从早期肿瘤细胞在骨组织定植的分子机制探索，到骨病灶筛查、诊断和疗效评估的标准，再到骨转移治疗的多学科共同管理等。在此我们梳理了2021年肿瘤骨健康领域国内外进展，以期提高对肿瘤患者骨健康的重视及管理，给晚期肿瘤骨转移患者带来更多得获益。

1.1 骨转移微环境，

吸引肿瘤细胞定植并促进肿瘤进一步转移

早在1889年Stephen Paget就提出名为「种子与土壤」的假说，肿瘤细胞若要在特定器官中定植，首先必须要营造一个适合其生存的环境[1]，「转移前生态位」即是描述这一环境的概念，指的是肿瘤细胞通过改变骨微环境中的细胞特性，让后者产生适合肿瘤细胞存活的环境[2]。2021年度发表在Physiological Reviews的综述将肿瘤细胞的骨定植归纳为3步[3]，1）在骨髓中形成转移前生态位以吸引循环肿瘤细胞；2）这些肿瘤细胞从循环系统中外渗并归巢到转移前生态位；3）在肿瘤细胞植入后，该「转移前生态位」演变为「转移性生态位」，后者有利于这些肿瘤细胞的生长，并最终形成肿瘤骨转移灶。4月发表在《细胞》的研究报告[4]发现骨骼微环境还可触发癌细胞表观遗传学的改变，使得从骨转移灶向其他组织播散的癌细胞具有像干细胞一样的不断复制分化能力，并减少转移的器官特异性，从而增强癌细胞进一步转移扩散至其他器官的能力。

1.2 骨转移的影像学诊断进展

骨转移的诊断对患者的治疗以及预后有重要的意义，最常用的筛查手段仍为骨扫描（SPECT），但骨扫描的诊断特异性较低，确诊需要结合X线平片、CT、MRI、PET-CT等手段综合评估。近几年将SPECT与CT联合应用，最新的定量SPECT/CT 可以实现对99mTc 的摄取值进行定量，从而提高骨显像的特异性；PET/CT在骨转移的诊断敏感性及特异性方面均明显高于骨扫描，放射性同位素标记前列腺癌特异性膜抗原（PSMA）的68Ga-PSMA-PET/CT，对于前列腺癌骨扫描存疑的骨转移患者的进一步明确诊断有重要意义；深度学习算法-卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）模型在骨转移诊断应用中的深入研究，各种辅助参数联合应用，通过大数据对CNN模型进行训练，能够进一步提高模型对骨转移诊断的准确性[5]。

1.3 骨转移药物治疗的进展

1.3.1抗骨吸收治疗

双膦酸盐最早于20世纪80年代开始用于治疗肿瘤骨转移，经历三代更迭，目前临床使用较多的是以唑来膦酸为代表的含氮双膦酸盐。其通过嵌入骨表面后缓慢释放到骨基质中，被破骨细胞吞噬，通过阻断甲羟戊酸途径，最终破坏破骨细胞功能或诱导破骨细胞凋亡。双膦酸盐类药物可显著降低不同瘤种骨转移患者SRE的发生风险[6-10]。另外，国外已经上市多年的RANKL（receptor activator of NF-kB ligand）抑制剂地舒单抗也于2020年底在中国正式获批用于实体瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者中骨相关事件发生预防。地舒单抗可高亲和性及特异性结合RANKL，抑制RANKL与破骨细胞前体及破骨细胞表面的RANK结合，进而阻止了破骨细胞分化和活性[11]。由此可见，不论是双膦酸盐还是地舒单抗最终都是作用于破骨细胞，但大型三期临床研究显示，地舒单抗较唑来膦酸，能进一步延缓骨相关事件（病理性骨折、骨放疗、骨手术和脊髓压迫）的发生，并对肾功能没有影响[12]。

1.3.2 促进骨形成治疗

对于肿瘤骨转移的患者，其成骨细胞的活性可能被肿瘤细胞严重抑制，特别是在乳腺癌患者和骨髓瘤患者中；但是，促进骨形成的药物，如甲状旁腺激素类似物特立帕肽、PTHrP类似物以及骨硬化蛋白抑制剂Romosozumab等均未获批用于预防肿瘤骨相关事件。虽然上述药物都被被批准用于治疗各种形式的骨质疏松，但其对恶性骨病的影响尚无定论[13]。

1.4 骨转移的放射治疗进展

1.4.1外放射治疗

根据患者总体预后差异，可以将骨转移放射治疗的目标分为两个大类：前者为姑息减症型，目标为迅速缓解疼痛和/或神经压迫症状，适用于预后差，预计生存时间不超过半年，甚至不超过3月的患者；另外一类为根治剂量的骨放疗，针对预后良好，转移灶负荷低或者仅为寡转移以及在有效的全身治疗下疾病控制良好的患者，此类患者需要追求的是尽可能高的生物效应剂量，如有可能，争取达到75Gy或更高。

外照射放射治疗结合止痛药是晚期骨转移病的基本姑息治疗方法，也是一种非常有效的止痛治疗方法。除了杀死肿瘤和炎症细胞，防止邻近神经不适外，它还通过破坏破骨细胞从而抑制骨吸收，稳定骨骼。但是对于骨转移患者的姑息性放疗，最佳剂量分割方案在疗效、安全性和成本效益方面仍存在争议[14]。

1.4.2 放射性核素治疗

与外照射放疗相比放射性核素的靶向放疗具有潜在优势，因为辐射剂量可以更精确地传递到肿瘤，而正常组织可以避免不必要的照射。镭223（Radium-223）与锶89和钐153相比该优势更突出，2020年在中国获批用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者[15]。但是镭-223联合阿比特龙与与单独阿比特龙治疗的随机双盲安慰剂对照III期试验（ERA223；NCT02043678）研究结果表明，与对照组相比，镭-223和阿比特龙联合治疗并没有改善疾病或骨骼预后，而且观察到更多骨折，尤其是在未同时服用抗再吸收药物（唑来膦酸，地舒单抗）的患者中[3]。因此NCCN PC指南也推荐镭223需要联合骨保护剂使用[16]。

1.5 骨转移的多学科管理

无论是从临床工作中还是从前文描述中均可见，骨转移从诊断到治疗需要多学科综合治疗模式[17]，包括来自肿瘤内科、肿瘤外科、骨科、放疗科、影像科及核医学等的专家组成综合治疗小组，而近年又有许多新的姑息治疗方法已经用于骨转移的治疗，如立体定向放射治疗、放射性药物、椎体成形术、微创经皮椎弓根螺钉脊柱稳定术、栓塞术、热消融技术、电化学疗法和高强度聚焦超声等，这些多学科的技术都将为骨转移患者带来更多的获益。

1.6 骨转移共识更新

正是因为肿瘤患者骨骼健康正受到各领域专家的高度重视，也希望为骨转移的诊断与治疗提供前沿的新思路，为广大临床医生特别是基层医生带来全面的骨转移的诊疗信心，同时为恶性肿瘤患者更好的生活质量提供保障，2021年发布了多部与肿瘤骨健康相关的共识，包括：《乳腺癌骨转移中国专家共识2020版》[18], 《骨改良药物安全性管理专家共识》[19]，《肾癌骨转移临床诊疗专家共识（2021 版）》[20]，《前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2021版）》[21]。

2.化疗所致恶心呕吐（CINV）研究进展

化疗所致恶心呕吐（CINV）是肿瘤患者化疗最常见、最痛苦和最可怕的不良反应之一。近年来随着医学的不断发展，促使CINV领域取得不错进展，以地塞米松、5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗、奥氮平为代表的止吐药在临床应用中发挥着重要作用。然而，目前CINV的管理仍面临挑战，如医生不基于指南用药、止吐方案未纳入患者特定因素等。2021年度，我国研究者在CINV用药现状、危险因素探索以及不同癌种CINV治疗进展等方面取得了众多成果，积累了更多CINV领域的中国证据，为CINV领域的长远发展提供了基础。

2.1 中国真实世界研究揭露CINV控制现状[22]

目前，关于CINV的研究大多集中在危险期（化疗后1-4天）CINV的发生和控制，很少关注CINV在危险期之后的发生。临床实践中患者常在危险期之后出现恶心呕吐，对其生活质量产生显著不良影响。因此，2021年发表于J Cancer Res Clin Oncol上的一篇研究纳入了整个化疗周期CINV的实际发生情况，并分析了重要的影响因素，以支持CINV的预防和控制。该研究纳入中国四川省17个癌症中心即将接受中/高度致吐性化疗（MEC/HEC）的1139例肿瘤患者，分为危险期[d1-7，包括急性期(d1-3)和延迟期(d4-7)]、超过危险期(d8-21)和总体期(d1-21)。结果显示：①患者CINV发病率较高。总体期、急性期和延迟期CINV发生率分别为83%、55.3%和62.3%。②总体期CINV完全控制率（CC，定义为不影响生活质量的恶心，无呕吐和挽救治疗）较低。HEC和MEC方案的总体CC率分别为30.1%和32.1%。③HEC的止吐方案指南依从率极低。MEC方案的指南依从率为47.06%，而HEC方案的指南依从率仅为4.64%。该研究提示我国对CINV的管理不佳，应加强遵循指南用药的教育。

2.2 含NK-1受体拮抗剂三联方案首次应用于

FOLFOX-HAIC化疗的HCC患者[23]

目前氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂-肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC）治疗肝细胞癌（HCC）取得了良好效果，但CINV是最常见的不良事件之一。在最新止吐指南中，FOLFOX治疗被归为中度致吐化疗（MEC）风险，但FOLFOX治疗患者接受5-HT3受体拮抗剂+地塞米松二联治疗后，恶心呕吐发生率仍很高，三联方案能否提高FOLFOX-HAIC患者的止吐效果尚不清楚，且HAIC所致CINV目前尚无标准治疗。2021年，由Zhao Y等人发表的一项纳入302例接受FOLFOX-HAIC化疗的HCC患者的回顾性研究，首次报道与多拉司琼+地塞米松方案相比，含阿瑞匹坦三联方案对接受FOLFOX-HAIC化疗的HCC患者止吐效果更好。含阿瑞匹坦三联方案组患者在第一个周期的CINV完全缓解率显著高于二联方案组(85.8% vs 71.4%，P=0.003)；含阿瑞匹坦三联方案组的患者解救药使用率显著低于二联方案组(1.5% vs 26.7%，P<0.001)；与二联方案相比，含阿瑞匹坦三联方案治疗的患者因CINV致HAIC中止的比例更低(0.5% vs 6.7%，P=0.002)。该研究为接受HAIC化疗患者的CINV治疗提供证据支持。

2.3 三联方案对少量或不饮酒的年轻女性胃肠道肿瘤

患者有效[24]

FOLFOX和FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康)方案广泛应用于胃肠道肿瘤，奥沙利铂和伊立替康被归为MEC方案。除化疗方案外，CINV还与患者相关因素有关（如女性和年轻），尽管这些患者接受了地塞米松+帕洛诺司琼的标准二联止吐治疗，但CINV发生率仍很高。含NK-1受体拮抗剂的三联方案是否应用于各癌种的MEC化疗仍存在争议。2021年，Wang DS等人在JAMA Netw Open上发表了一篇关于《阿瑞匹坦预防女性患者化疗所致恶心呕吐的作用》的随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。该研究纳入中国4个临床中心的248例少量或无饮酒史的年轻女性胃肠道肿瘤患者，结果显示，在FOLFOX或FOLFIRI化疗方案中，使用含阿瑞匹坦三联方案可提高止吐效果，且对有少量或无饮酒史的年轻女性胃肠道肿瘤患者具有良好的耐受性。含阿瑞匹坦三联方案组的总体完全缓解率（CR）显著高于对照组(87% vs 66.7%，P<0.001)，急性期CR(92.7% vs 75.8%，P=0.001)和延迟期CR(88.6% vs 70%，P=0.001)同样显著高于对照组。该研究不仅关注化疗方案，还侧重于具有较高CINV风险的患者因素（包括年龄较小、女性以及很少或不饮酒），为后续该类患者的CINV管理提供依据。

2.4 NK-1受体拮抗剂作为胃肠道肿瘤患者CINV的挽救性治疗有效[25]

胃肠道肿瘤化疗药物常为MEC方案，尽管标准二联方案可以减少急性呕吐，但并不能改善延迟性呕吐。若患者在化疗后5天内发生爆发性CINV，指南要求在现有方案中加入不同类别的止吐药进行挽救治疗。目前还未有临床研究来验证阿瑞匹坦在胃肠道肿瘤患者MEC方案挽救性治疗中的有效性。2021年度，由Gong QY等人发表的一项纳入224例接受MEC化疗的胃肠道肿瘤患者的前瞻性Ⅱ期临床研究评估了阿瑞匹坦的有效性。所有患者在第1个周期接受标准二联方案，第1个周期结束后，有65例未达到CR的患者加用阿瑞匹坦进行挽救性治疗，结果显示49例(75.4%)患者达到CR；第1个周期未达到CR的65例患者，在第2个周期接受阿瑞匹坦挽救治疗后，其呕吐生活功能量表（FLIE）评分相比第1周期显著提高(114.0 vs. 80.3，P<0.001）。该研究说明，对于接受MEC化疗的胃肠道肿瘤患者，在二联方案中加用阿瑞匹坦作为CINV挽救治疗有效，且显著提高患者生活质量。

2.5 三联方案用于肺癌患者接受铂类化疗的止吐治疗[26]

2021年2月，在Ann Palliat Med上发表的一篇META分析，明确了在标准二联方案中加用阿瑞匹坦是否可有效预防肺癌患者接受铂类化疗所致CINV。该META分析纳入了4项随机对照研究共518例肺癌接受铂类化疗的患者。研究显示，与标准二联方案组相比，含阿瑞匹坦三联方案组的总体完全缓解率明显更优(RR:1.16，95%CI:1.06-1.27，P=0.002)，解救药使用比例更低(RR:0.44，95%CI:0.29-0.65，P<0.0001)。因此，含阿瑞匹坦三联方案用于接受铂类化疗的肺癌患者的止吐治疗可能比标准二联方案更有优势。该研究进一步验证了含阿瑞匹坦三联方案的止吐疗效佳，为临床上使用阿瑞匹坦提供了更多证据。

2.6 含NK1-RA三联方案显著控制延迟性呕吐[27]

目前延迟性CINV的控制仍是一个问题，常被医护人员所低估。Anticancer Agents Med Chem杂志上发表的一篇研究，旨在评价含NK1受体拮抗剂的三联方案对延迟性CINV的止吐作用及CINV发生可能的危险因素。该单中心、回顾性研究，纳入上海长海医院145例接受二联或三联止吐治疗的肿瘤患者。研究显示，与二联方案相比，含NK1受体拮抗剂三联方案可有效控制患者第1个周期化疗后延迟性呕吐(4.1% vs 15.6%，P=0.041)；研究还表明，晕动症史是CINV发生的预测因子(P=0.023)；在延迟期，男性低饮酒量(P=0.036)和男性化疗后呕吐史(p=0.002)与CINV的发生显著相关。该研究侧重于延迟性呕吐的治疗与相关危险因素的探索，为临床上可能出现延迟性CINV的患者提供了预测因子和治疗方法。

2.7 基因多态性与CINV的相关性[28]

CINV受复杂的代谢和基因环境相互作用的影响，导致其的发生和严重程度存在个体间差异。随着技术的发展，基因多态性检测成为可能，所有涉及CINV的基因多态性和相关的药物遗传机制，如遗传药物转运体变异、药物代谢酶和药物受体等，都可能影响患者CINV的发生和严重程度。2021年度，Int J Gen Med杂志上的一篇综述总结了基因多态性与CINV的相关性。该研究纳入29项关于基因多态性与CINV的研究。在21项研究中，共有16个基因的23个位点与CIN（化疗所致恶心）的发生或严重程度相关（如下表1所示）；在25项研究中，共有15个基因的22个位点与CIV（化疗所致呕吐）的发生或严重程度相关（如下表2所示）。该研究表明CINV的发生和严重程度部分取决于参与DNA修复、细胞功能、药物代谢和转运、药物靶点、血清素受体、NK-1受体、细胞周期过程和细胞死亡过程的基因差异。

表 1

 基因多态性与CIN的发生或严重程度相关性

表 2

基因多态性与CIV的发生或严重程度相关性

2.8 ABCB1基因rs1045642位点与延迟性CINV的发生

相关[29]

基因多态性与CINV的相关性是近年来的研究热点之一，关于这方面的研究主要集中在欧洲、美国和日本人群，不同种族的基因频率存在着显著差异，因此探讨中国人群基因多态性与CINV的相关性具有重要临床意义。2021年度，一项纳入中国北方210例接受顺铂多日化疗的恶性肿瘤患者的研究，将患者随机分为含阿瑞匹坦三联方案组和含奥氮平三联方案组，旨在调查多药耐药蛋白1（ABCB1）、转录因子内含子区（GTF2E1）等基因的基因多态性与顺铂引起的恶心和呕吐以及止吐效果之间的相关性。研究显示：①奥氮平组延迟期完全保护率（TP，定义为无呕吐或不需要解救措施的严重干呕，且使用100mm恶心评估量表时恶心评分最高≤25mm）与ABCB1基因上rs1045642位点的非TT相关。与TT型相比，非TT型患者延迟期TP率显著提高(63.2% vs. 27.8%，P=0.01)；②阿瑞匹坦组延迟期TP率与ABCB1基因上rs2032582位点的非GG相关。与GG型相比，非GG型患者延迟性TP率显著提高(64.8% vs. 34.6%，P=0.01)；③多因素分析显示，ABCB1基因上rs1045642位点的TT型是中国北方人群延迟期CINV发生的独立危险因素(OR:4.98，95%CI:1.83-13.56，P=0.00)。该研究为基因分型指导CINV个体化用药提供了方向。

2.9 与乳腺癌患者CINV相关的危险因素[30]

在乳腺癌患者的化疗方案中，CINV的发生率高达60%~90%，尤其是延迟性CINV，最难以控制和预测。一项纳入中国湖南两家医院接受化疗的400例乳腺癌患者的前瞻性、观察性研究，旨在调查中国乳腺癌患者急性和延迟性CINV发病率和相关危险因素。多因素回归分析显示，与急性CINV相关的危险因素包括疼痛/失眠(OR:1.9，95%CI:1.1-3.1，P=0.016)、CINV病史(OR:4.0，95%CI:2.0-6.6，P<0.001)、高致吐方案(OR:4.5，95%CI:2.3-8.5，P<0.001)；与延迟性CINV相关的危险因素包括CINV病史(OR:2.8，95%CI:1.6-5.0，P<0.001)、晕动症史(OR:1.7，95%:1.0-2.7，P=0.045)、发生急性CINV (OR:2.6，95%CI:1.6-4.4，P<0.001)、完成化疗的周期数(OR:0.5，95%:0.3-0.9，P=0.031)。该研究首次报道在接受化疗的乳腺癌患者中，疼痛/失眠、化疗周期<3的患者为高危人群，而急性期发生CINV增加了延迟期CINV的发生风险。该研究结果有助于护士识别CINV的高危患者，制定有效的止吐方案，降低CINV的发生率。

3.癌痛治疗研究进展

3.1 基因多样性以及环境因素对阿片类药物的影响

疼痛感知和阿片类药物反应是一种复杂的性状，遗传和环境因素都导致了阿片类药物反应的个体差异。既往一些研究发现药物代谢酶（CYP3A4、CYP2D6、UGT2B7）、膜药物转运蛋白（ABCB1）、阿片受体等和疼痛调节（紧张醇-甲基转移酶[COMT]）与疗效、剂量、以及阿片类药物的毒性有关[31]。然而，这些研究仅限于两个候选单核苷酸多态性（SNP）[32]，没有进一步的研究分析基因-环境的相互作用。即使对于全基因组关联研究（genome-wide association studies GWAS），也不能识别每一个遗传决定因素或它们的相互作用[33]。最近我国有一项对1027名中国患者进行的探索性两阶段横断面研究，对110个SNP进行基因分型，以探索SNP、单倍型、基因-基因和基因-环境相互作用与阿片类药物剂量、疼痛缓解等关系。研究结果强调了检测复杂性状的基因-基因和基因-环境相互作用的必要性，对于基因-环境相互作用，已在所有阿片类药物反应表型中构建了最优模型[34]。这项探索性的横断面研究表明，遗传变异性影响了阿片类药物对癌症疼痛患者的疗效和不良反应。通过扩展对基因-基因相互作用和基因-环境相互作用的分析，增强了对基因变异如何影响癌症疼痛患者阿片类药物反应的理解。理解阿片类药物疼痛反应的复杂性将是一个持续的挑战，数据挖掘和建模技术的持续进步将促进生成信息的整合，以实现个体化阿片类药物治疗的最终目标。

3.2 姑息治疗癌痛使用高剂量阿片类药物的相关因素

与癌症相关的疼痛是姑息性患者所经历的最常见和最痛苦的症状之一。虽然大多数癌症相关的疼痛可以通过遵循世界卫生组织的指导方针很好地控制，但有时这样做是一个挑战，需要多种方式，包括高剂量阿片类药物、姑息性放疗（RT）、辅助镇痛药或神经阻滞。日本一项研究通过回顾性分析385例因各种疾病条件引起的癌症相关疼痛患者，采用logistic回归分析来确定与高剂量阿片类药物使用（相当于每日口服吗啡>120mg）相关的临床因素，并且他们认为这与顽固性癌症疼痛有关[35]。此研究表明，年轻、呼吸系统癌症和阿片类药物转换与高剂量阿片类药物使用的必要性显著相关，而性别并不是一个显著的独立因素。在该研究的局限性范围内，与高剂量阿片类药物使用相关的因素的统计识别可能有助于建立疼痛缓解和姑息治疗中的循证医学，可能有助于姑息治疗的护理人员处理姑息治疗患者的顽固性癌症疼痛，从而缓解患者的痛苦。 

3.3 姑息治疗的多学科管理

美国临床肿瘤学会（ASCO）指出，晚期癌症患者应在疾病发展过程的早期接受姑息治疗服务，同时接受积极的癌症治疗[36]。此外，癌症患者应该接受跨学科团队的姑息治疗，无论是住院还是门诊。团队的每个成员都有自己的专长和共同的责任和共同的目标，对患者的多维评估比医疗护理评估更广泛、更复杂[37]。药剂师是姑息治疗跨学科团队的一员，巴西一综述在MEDLINE、PubMed Central、Embase、Web of Science 中进行了文献检索、最终纳入14篇研究，绘制和总结了关于临床药师在成人和老年癌症患者姑息治疗中的作用的科学证据。综述结果表明：(a)临床药师在癌症患者姑息治疗中的主要工作场所不仅是门诊和诊所，他们也可以在住院单位、社区药房和家庭护理项目中工作。(b)临床药师在姑息治疗中为癌症病人提供了的主要服务包括药物审查、病人和护理者教育以及药物核对。(c)在对疼痛和其他症状的缓解方面，药剂师的干预措施得到了临床团队的认可和接受[38]。

3.4 姑息治疗中的放射治疗进展

骨转移的后遗症，包括疼痛、高钙血症、病理性骨折和脊髓压迫，可导致显著的发病率和生活质量（quality of life, QOL）下降。放疗是无症状的无并发症的骨转移的关键治疗方式。研究表明其在缓解疼痛方面的疗效，约有60%至70%的患者受益，1/4至1/3的患者获得完全反应（CR），与单次或多次放疗无关[39]。加拿大一项研究放疗后疼痛发作的双盲随机临床试验，从23个加拿大中心收集转诊为骨转移放疗的患者，并在治疗后随访42天，研究报告了患者在基线和治疗后第10天和第42天的最差疼痛评分和镇痛药摄入量[40]。疼痛反应是用国际骨转移瘤共识终点定义来评估。在相同的时间点，使用欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量问卷骨转移模块（QLQ-BM22）和欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量核心15（QLQ-C15-PAL）完成自我报告的QOL。国际共识终点考虑了疼痛评分和镇痛剂消耗量，与只考虑疼痛的终点相比，它降低了CR和PR率。同时在此研究中通过意向性治疗分析，40%的患者在放疗后第10天使用国际共识终点时疼痛减轻。在第10天，与无反应者相比，反应者在疼痛和疼痛特征方面有明显的减少，在功能干扰和社会心理方面有更好的改善。因此，对于疼痛性骨转移瘤，应向所有患者提供单次8Gy剂量的放疗[41]，即使是那些生存能力差的患者。

3.5 姑息治疗新共识

正是因为姑息治疗在国内的快速发展，正受到各领域专家的高度重视，也希望为姑息治疗提供前沿的新思路，为广大临床医生特别是基层医生带来全面的姑息治疗信心，同时为需要姑息治疗的患者更好的生活质量提供保障，2021年发布了多部与姑息治疗相关的共识，包括：《癌痛合理用药指南》[42], 《姑息治疗与安宁疗护基本用药指南》[43]，《阿片类药物使用障碍患者晚期癌症相关疼痛管理专家小组共识（2021 版）》[44]，《癌痛规范化治疗中成药合理使用专家共识》[45]。

4.肿瘤治疗中升白管理研究进展

近年来肿瘤治疗手段日新月异，中性粒细胞减少是肿瘤治疗中普遍存在的问题，易引起感染甚至死亡，合理应用G-CSF可以降低患者感染和死亡风险，同时保证患者接受足疗程治疗，进而带来疗效、生存、治疗体验、生活质量及经济等多方面获益。临床试验对于中性粒细胞减少的研究逐步深入，ESMO及ASCO粒细胞减少和抗菌药使用的指南不断推陈出新，国内近10年结合国情逐步制定了多个版本的指南和共识，在中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会（SCRC）和中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）引领下，2021年正式成立了骨髓抑制规范化管理项目专家组并发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》。在此我们盘点了2021年升白治疗领域国内外进展，以期提高对中性粒细胞减少的重视及管理，给患者带来更多得获益。

4.1 FN发生率居高不下，严重威胁肿瘤患者生命安全

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性,可导致感染甚至死亡，超过80%的血液肿瘤患者和10%-50%的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后可能出现中性粒细胞减少伴发热（FN）[46]。2009年到2017年接受骨髓抑制化疗的转移性（乳腺癌、结直肠癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤）的1457例成人患者中，未接受G-CSF预防的患者1周期化疗后和整个疗程中FN发生率分别为4.8%-7.8%和15.9%16.9%，死亡率为7.1%-26.9%[47]。急性髓系白血病（AML）接受含CPX-351方案化疗中性粒细胞减少发生率达50-67%、FN发生率为62-100%，接受维奈托克+阿扎胞苷方案治疗的患者≥3级以上中性粒细胞减少和FN发生率超过50%[48][49]。血液肿瘤FN发生率和死亡率较实体肿瘤更高，血流感染的相关死亡率高达7.1%-42%[46]。一项回顾性队列研究纳入7190例年龄>16岁、标准一线化疗后180天仍存活的患者，发现化疗期间出现FN与感染风险增加相关，感染后6个月内病死率会大大增加[50]。FN还可导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，严重影响了化疗药物相对剂量强度（relative dose intensity, RDI）与既定周期，最终难以达到预期的疗效，甚至影响生存。

4.2 降低FN发生率，G-CSF预防全方位获益

46例AMR作为二线治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者13例接受PEG-rhG-CSF治疗，33例未使用PEG-rhG-CSF治疗，PEG-rhG-CSF一级预防显著延长了患者的无进展生存（PFS）[51]。使用PEG-rhG-CSF一级预防的老年DLBCL患者相比在出现中性粒细胞减少时才使用rhG-CSF进行治疗的患者，第一个化疗周期内的FN发生率显著降低(0 vs 18%，P=0.02)，第二个化疗周期治疗剂量下调的概率也更低(0 vs 10%, P=0.116)，并且其所有周期的RDI更高、接受的治疗周期总数更少，说明PEG-rhG-CSF一级预防可使老年DLBCL患者避免降低化疗剂量[52]。同样，PEG-rhG-CSF也降低乳腺癌TC辅助化疗、同步放化疗肿瘤患者FN发生率，有助于肿瘤治疗的顺利进行[53][54]。正确预防性应用G-CSF可降低40%以上感染相关死亡风险及8%抗感染药物使用率，同时也缩短了住院时间、减少治疗费用[55]。使用PEG-rhG-CSF一级预防的乳腺癌患者再入院风险从99.5%降为29.7%，平均总住院费用由3038 美元降为 2347 美元[56]。通过卫生经济学模型预测G-CSF获益，发现G-CSF预防的获益随时间持续增加，相对不使用G-CSF，针对性G-CSF预防可每年减少约70万例FN病例，10年将带来2000亿以上的社会经济效益[57]。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）的研究中发现，相比二级预防，PEG-rhG-CSF一级预防更具成本效益[58]。

4.3 FN的G-CSF治疗性应用与抗感染治疗

FN的治疗主要包括升白治疗和抗生素两方面。肿瘤患者首次化疗前需要进行FN风险分层，采取相应预防措施，一旦发生FN，根据患者既往是否曾接受G-CSF治疗决定后续升白方案。接受预防性rh-GCSF治疗的患者出现FN后，继续使用rhG-CSF治疗；已使用PEG-rhG-CSF预防的患者一般不额外给予rhG-CSF，但若性粒细胞计数（ANC）<0.5×10^9/L超过3天，则需要rhG-CSF补救治疗。既往未预防性使用G-CSF的患者，存在脓毒症、高龄、ANC<1×10^9/L、预计中性粒细胞减少持续>10天、感染、发热、既往发生过FN等不良影响因素时，需治疗性使用rhG-CSF[59]。血液肿瘤患者中，建议未使用G-CSF的患者可考虑使用抗生素进行预防；其他类型肿瘤中，若ANC<0.1×10^9/L或预计中性粒细胞缺乏持续>7天，可使用抗生素进行预防；低危患者，不推荐预防性应用抗生素。抗生素最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从ANC< 0.1×10^9/L开始应用，至ANC>0.5×10^9/L或出现明显的血细胞恢复证据[46]。印度DALFEN研究（III期随机对照临床试验）发现，FN低风险、血培养阴性、无发热≥24h的儿童肿瘤患者停用抗生素的疗效与持续使用抗生素至ANC恢复两组在ANC恢复至≥0.5×10^9/L期间无发热患者比例、再入院患者比例相当，故此类患者可以尽早停止抗菌治疗，保证疗效的同时可带来显著的成本和资源获益[60]。

4.4 新冠疫情下需加强G-CSF预防，转变FN管理模式

肿瘤患者感染新冠肺炎的风险高且感染后病死率高，因此做好新冠疫情防控常态化下肿瘤患者的支持治疗尤为重要。国内真实世界临床研究显示，在新冠疫情期间，PEG-rhG-CSF作为短效rhGCSF 的替代选择显著降低FN及FN相关住院的发生率，同时PEG-rhG-CSF 每个化疗周期注射一次更加方便患者，亦简化医务工作者对中性粒细胞减少症的管理[61]。新冠疫情防控常态化下，应最大可能降低患者粒细胞减少风险，除FN高风险患者外，建议对化疗方案FN风险>10%的患者均采取G-CSF一级预防措施；对具有潜在FN风险患者应及时电话随访；对已发生FN患者应立刻行新冠病毒核酸检测并隔离治疗[59]。土耳其对AML儿童的研究发现，新冠疫情前和当下FN发作的发病率相似，所以探索新的FN管理模式以降低因FN往返医院就诊途中感染新冠的风险也非常重要[62]。新冠疫情以来，低危FN患者进行以家庭为基础管理的接受度增高，与大流行前相比，>50%的父母现在更担心带孩子去医院就诊，>80%的父母有兴趣接受以家庭为基础的FN管理[63]。新冠疫情下G-CSF预防需要加强， PEG-rhG-CSF较rhGCSF更加显著降低 FN 及 FN 相关住院的发生率，同时，新冠疫情也带来了探索新FN管理模式的契机，门急诊和家庭为基础FN管理模式的优点逐渐显现。

4.5 国内外权威指南推荐对FN风险进行评估并根据危险分层进行G-CSF预防决策

中性粒细胞减少的应对策略和管理措施也不断更新，2021年多个指南发布，对中性粒细胞减少管理提出了更规范、更有指导意义的建议。FN发生率高，后果严重，明确FN分层，合理应用G-CSF预防可降低FN发生率，避免不能足量、足疗程化疗的情况发生。化疗方案分为FN高风险(>20%)、中风险(10-20%)和低风险(<10%)， NCCN提出“FN风险≥20%的患者，无论何种治疗目的均推荐使用G-CSF”[64]。ASCO和EORTC指南对于FN高风险患者也是相同建议[65][66]。2021年，在2017年《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少规范化管理指南》的基础上，结合我国国情和最新循证医学证据更新制定了《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》，更加详细地规范了我国FN管理，明确建议对高风险及中风险伴高危因素的患者进行一级预防。高危因素主要为患者自身特征，通常包括高龄、既往放化疗史等，在2021年版本指南中新增了两个高危因素——慢性免疫抑制如HIV和营养/体能状况差[59]。同年，CSCO学术年会发布《抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊疗专家共识》，进一步提升了我国中西医结合治疗恶性肿瘤过程中的FN管理的规范化水平[67]。

【主编】

张   力    中山大学肿瘤防治中心

【副主编】

罗素霞    河南省肿瘤医院

梁   军     北京大学国际医院

潘宏铭    浙江大学医学院附属邵逸夫医院

王   昆     天津医科大学附属肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

褚   倩     华中科技大学同济医学院附属同济医院

崔久嵬    吉林大学医学部

黄   岩     中山大学肿瘤防治中心

李   宁     河南省肿瘤医院

刘   勇     徐州市中心医院

王   湛     第二军医大学附属长征医院

【专家顾问】（审稿专家）

王杰军    CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会主任委员

秦叔逵    南京金陵医院肿瘤中心

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