【论肿道麻】肿瘤神经科学：转化前沿和临床前景

随着对肿瘤微环境研究的日益深入，神经系统已被认为是促进肿瘤进展的关键因素，肿瘤神经科学作为新兴的领域正在迅速发展。《The Lancet. Oncology.》期刊在2022年3月发表题《Therapeutic avenues for cancer neuroscience: translational frontiers and clinical opportunities》的综述，阐述了神经系统参与肿瘤增殖、应激适应、免疫调节、侵袭转移，电活动亢进和癫痫发作以及癌痛的机制及临床转化和应用前景，讨论了这些治疗策略的临床挑战，并探讨了神经科学领域中尚未回答的问题和未来方向。

引言

早在19世纪，Hugh H Young医生在肿瘤中发现了丰富的神经纤维，成为神经参与肿瘤进程的第一个证据。H J Scherer博士在颅内神经胶质瘤发现了胶质细胞围绕神经细胞的“卫星现象”，指出“神经肿瘤发生过程的第一个现象就是周围胶质细胞向神经细胞的募集”。这些基础观察提供了为神经在恶性肿瘤发生发展中发挥不可或缺的作用提供了初步证据，肿瘤神经串扰不仅仅肿瘤组织的偶尔现象，同时也是肿瘤神经学（cancer neuroscience）的发轫。

嗜神经侵袭（Perineural invasion），指恶性肿瘤细胞倾向于侵袭和转移到神经系统，是肿瘤神经串扰的突出表现。临床上，嗜神经侵袭是辅助放疗的潜在指征，也是阴茎癌、头颈部癌、食管癌和甲状腺癌等癌种的分期和风险分层的参考因素。靶向肿瘤-神经轴的分子标志物的治疗也应用于临床中。鉴于诸多临床前研究广泛的阐述和总结了肿瘤-神经串扰的机制，

肿瘤神经学的临床转化和应用前景

本综述将肿瘤神经串扰的许多机制及其导致的临床病理后果总结为六大干预途径：抑制肿瘤生长、削弱肿瘤的耐药性和应激适应性、增强抗肿瘤免疫、播散和转移、控制电活动亢进和癫痫以及神经性疼痛的发病率。

图 1肿瘤神经科学的临床治疗路径

通过调节神经系统抑制肿瘤生长

腺体和导管上皮组织的正常发育过程中，细胞分泌神经营养因子，促进神经募集、轴突导向和神经突起生长。起源于这些组织的肿瘤促进神经发育和再生的机制异常激活，导致肿瘤内神经密度增加并促进肿瘤生长。涉及神经化学物质（如谷氨酸盐、去甲肾上腺素、乙酰胆碱）和分泌因子（NGF、BDNF、GDNF）的常见信号传导过程在其中起着重要作用。神经兴奋在胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌和胃癌等肿瘤中促进肿瘤进展。此外，神经元可形成肿瘤神经突触直接与肿瘤细胞通信，激活促进肿瘤生长的经典致癌途径。神经元兴奋促进肿瘤增殖。Venkatesh发现在高度恶性的胶质瘤和视神经胶质瘤中，兴奋的神经元促进周围神经元和少突胶质体前体细胞中释放neuroligin-3（NLGN3），通过蛋白酶ADAM10切割成细胞外形式，并与肿瘤细胞表面受体结合激活PI3K-mTOR信号通路。DAM10抑制剂目前正在进行儿科高分级胶质瘤的1期临床试验。除了分子抑制剂外，去神经手术也是应用于肿瘤的治疗。

临床上，神经递质促进肿瘤生长的机制成为肿瘤治疗的靶点。关于现有的神经调节药物（如β肾上腺素能、多巴胺和谷氨酸受体调节剂）在抗癌治疗中的做用，已有一系列的回顾性和小型前瞻性临床试验进行了探索。例一些回顾性研究发现，β受体阻滞剂（特别是非选择性）与改善的肿瘤学结局之间存在关联，而三环类抗抑郁药和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂的使用在胶质瘤的临床前和回顾性研究中的结果好坏参半。

调节神经元旁分泌信号传导的药物在临床中应用较少，因此缺乏回顾性流行病学研究。一些同源受体（如GFRα1，NTRKs）及作为其下游效应子的癌基因（如RET，PI3K）在许多癌症类型中发生了遗传改变。由于这种旁分泌信号传导大部分作用于经典的致癌途径，因此靶向这些途径的上游神经激活剂可能是有效的。2016年的一项研究显示，多巴胺受体2/3（DRD2/3）的小分子抑制剂ONC201能抑制经典的Akt-ERK促肿瘤途径。

尽管已有多项关于新型神经化学调节剂的前瞻性试验正在进行，但重新发现现有药物的新用途的“老药新用”，由于药物的安全性已经得到充分的验证，可能较快的应用在传统癌症治疗的辅助治疗中。然而，神经调节药物在抗肿瘤方面的老药新用可能缺乏肿瘤特异性，以及在有效剂量下可能的疗效不佳。

通过破坏应激适应机制来降低肿瘤抗性

侵袭性肿瘤的一个普遍特征是在神经系统的支持下，能够适应手术、全身治疗或放疗产生的压力环境并增殖。缺乏丝氨酸的胰腺癌会特异性的表达神经生长因子（NGF），以招募轴突为其供给丝氨酸。大约40%的胰腺肿瘤不能合成丝氨酸，这类患者对低丝氨酸饮食和拉莫曲替尼（高选择性TRK抑制剂）的治疗组合敏感。

神经系统直接诱导肿瘤细胞和基质细胞适应压力微环境。肾上腺素能信号传导促进前列腺肿瘤细胞代谢向需氧糖酵解的转变以促进血管生成，神经营养因子 BDNF 抑制卵巢癌的癌细胞凋亡。在中枢神经系统生成超长膜状突起（微管microtubes）是胶质瘤产生耐药性的重要机制。微管通过间隙连接肿瘤细胞，减少放疗导致细胞死亡，预示胶质瘤的高恶性程度和不良临床结局。微管由肌球蛋白和微管蛋白组成，表明对紫杉烷和长春花生物碱具有潜在的敏感性。现在医药行业主要集中开发抑制GAP43（神经调节素）的小分子药物上，GAP43是膜管生长的关键蛋白质，作为胶质瘤的治疗策略。

在微环境应激的背景下，针对肿瘤抗性（应激适应和耐药）机制的治疗策略可能对在营养缺乏的微环境中增殖的癌症类型（如胰腺癌、高级别神经胶质瘤）具有最大的希望。

重塑免疫微环境与免疫疗法相结合

免疫检查点阻断治疗已被整合到许多癌症类型的治疗标准中。神经系统通过多种机制调节组织驻留免疫细胞和淋巴免疫细胞的活性。虽然许多神经活性药物已有其适应症，但是仍有机会将这些药物与免疫检查点阻断、细胞毒性疗法或癌症疫苗联合用于调节肿瘤免疫微环境的调节。

联合非特异性β受体阻滞剂的免疫治疗降低转移性黑色素瘤的复发率，提高患者的总生存率因此，普萘洛尔和佩布利珠单抗联合治疗局部晚期和转移性黑色素瘤，报告初始反应率为78%。β受体阻滞剂还可通过调节免疫反应来提高细胞毒性治疗的疗效。当β2信号传导被阻滞时，CD8 T细胞表现出增强的细胞毒性效应功能和迁移能力。放疗联合β受体阻滞剂也降低了免疫抑制性M2极化巨噬细胞和调节性T细胞的丰度，而这两种细胞已被证明会阻碍肺癌中细胞毒性T细胞的迁移及其与恶性细胞的相互作用。因为对免疫检查点阻断的反应的相当一部分发生在肿瘤之外的部位（如引流淋巴组织），控制T细胞的保留或释放的神经信号的调节可对固有免疫以及免疫检查点阻断诱导的免疫反应产生显著影响。综上所述，这些发现可能对免疫检查点抑制剂缺乏有效性的“免疫冷肿瘤”具有重要意义，“免疫冷肿瘤”部分原因是恶性细胞附近缺乏CD8 T细胞。+

因此，免疫检查点阻断、放疗和 β2 受体阻滞的联合用药值得在胰腺、前列 腺和其他仅对检查点抑制无反应的肿瘤的恶性肿瘤中进一步研究。

图 2 临床肿瘤科学的经典分子机制示例

抑制肿瘤转移

神经不仅可以作为物理导管，还可以作为血管或淋巴播散的介质促进肿瘤转移。

神经细胞ANXA2–SEMA3D–PLXND1 信号通路，ADRB2驱动的细胞信号传导和NMDA受体（NMDAR）表达均会促进肿瘤转移，胆碱能信号传导促进前列腺癌的侵袭和转移。肿瘤细胞以神经作为运输的物理通道、上调神经基因表达以最大化在远端神经组织定植、或者通过神经串扰提高侵袭能力来增加转移的潜能。

肿瘤转移与血管生成和血管通透性之间的关联已得到充分证实。由于脉管系统和神经系统的调控通常是共通的，神经营养因子（如NGF，BDNF）及其受体也是异常血管形成的调节因子。抗NGF抗体在小鼠乳腺癌模型中可降低肝转移和微血管密度。抗NGF的单克隆抗体（如法西单抗、他乃单抗）已经非肿瘤人群中进行了一期临床试验。

肿瘤细胞从局部微环境逃逸并内渗到体循环中时必须抵抗失巢凋亡，这是一种与邻近细胞或细胞外基质脱离而导致的程序性细胞死亡的机制。TrkB是神经细胞凋亡抗性的重要介质，高表达会促进肿瘤转移性扩散。在晚期恶性肿瘤中应用TrkB抑制剂（拉莫替尼，恩曲替尼）可诱导肿瘤细胞在远距离器官定植前死亡。

转移性级联反应以远处器官的成功定植为终点。乳腺-脑转移瘤因神经元的突触浸润表达NMDAR而具有谷氨酸依赖性：乳腺癌细胞利用神经突触形成产生所谓的“伪三重突触”（pseudo-tripartite synapses）劫持神经突触谷氨酸为营养，谷氨酸刺激乳腺癌细胞中的NMDAR信号传导，促进大脑中的成功定植。敲低NMDAR的GlN2B亚基的小鼠表现出更长的无脑转移生存期和更低的脑转移几率。

针对肿瘤神经轴的治疗可以减少和阻止转移性扩散。在一项针对原发性可切除乳腺癌的三盲、安慰剂对照二期临床试验中，术前普萘洛尔可降低与转移潜能相关的生物标志物的表达。针对肿瘤神经轴的治疗是预防，而不是治疗转移性扩散，因此需要仔细评估给药的最佳时机以及与其他疗法的组合。

破坏电活动亢进，控制肿瘤生长和癫痫发作

神经元电活动促进肿瘤特别是脑肿瘤的增殖。与正常人类神经系统的发育类似，胶质瘤细胞受电活动影响。同时，胶质瘤将生长刺激（如谷氨酸）释放到周围组织中，增加微环境中的神经元活性。高度恶行的胶质瘤中存在钙渗透性AMPA受体依赖性突触，神经胶质瘤衍生的谷氨酸促进神经亢进-肿瘤增殖的双向正反馈回路。除了谷氨酸之外，胶质瘤还分泌磷酯酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3）促进突触发生和过度兴奋性，下调肿瘤微环境中GABA抑制电活动的能力。

各种电活动亢进的确切生物学特征仍有待充分阐明。胶质瘤-神经电相互作用被为钾和钙离子电流，同时也可能存在包括间隙连接和微管等多种机制。

中枢神经系统以外的癌症类型是否存在电活动网络和复杂的神经回路仍有待证实，目前只有在胰腺癌中发现了促进细胞间通讯的肿瘤微管。

脑肿瘤与神经元网络的电整合促使研究者重新考虑神经胶质瘤癫痫发作的机制。癫痫通常被认为是肿瘤或周围水肿占位效应的临床表现，但癫痫发作可直接由分泌谷氨酸的肿瘤引起神经亢奋引起。胶质瘤的较高突触表达与癫痫发作频率增加和肿瘤侵袭有关。这些发现引发了抗癫痫药是否具有肿瘤治疗潜力的问题：抗癫痫药也可能通过抑制神经元活动来提供额外的抗癌益处。

神经系统的电活动如何影响癌症的生长，还有很多未知之处。尽管基础研究表明证据强烈表明谷氨酸具有致癌作用，但谷氨酸受体调节剂迄今尚未在前瞻性临床试验中产生阳性结果。

靶向感觉神经系统治疗神经性疼痛

癌症患者经常伴随原发部位和转移部位的剧烈疼痛。这与神经周围侵袭的存在有关，并且有神经营养因子和神经调节蛋白的参与。NGF上调来自背根神经节的感觉传入，并且与胰腺癌疼痛最直接相关。目前癌痛治疗以控制症状而不是疾病根除为目标，但是靶向神经性疼痛也能同时抑制癌症的进展。

促进癌痛的发生以及调节疼痛的上游旁分泌信号蛋白也具有促肿瘤生长效应。针对这些肿瘤-神经信号新型治疗策略在控制神经性癌症疼痛的同时发挥抗癌作用。目前有一项关于他尼组单抗（tanezumab，抗NGF的单克隆抗体）治疗疼痛性骨转移的三期研究。感觉神经TRPV1的表达促进胰腺上皮内瘤变（PanIN）类器官的生长。使用树脂毒素（一种高亲和力辣椒素类似物）对小鼠感觉神经元进行去神经支配，可显著抑制肿瘤进展。

对肿瘤的治疗也经常引起癌痛。化疗诱发的周围神经病变是癌痛的常见医源性病因，最常与某些铂类、紫杉烷和长春花生物碱相关。背根神经节缺乏有效的血脑屏障，容易发生神经毒性损伤，与化疗诱导的许多感觉症状有关；背根神经节感觉神经元也在某些癌症的发生和生长中发挥作用。在小鼠模型中，PanIN在PanIN-2阶段就显示出神嗜神经侵袭，损伤神经元，对新生小鼠注射辣椒素消融背根神经节的感觉神经元可减少中枢神经元的损伤，这表明感觉神经元将致瘤性Kras诱导的肿瘤的炎症信号传递到CNS。

总之，靶向损伤外周感觉神经既通过破坏肿瘤-神经相互作用而具有的抗肿瘤作用，但也有可能加剧化疗诱导的外周神经病变。这一与免疫检查点抑制剂既引起免疫相关不良反应又改善治疗反应，以及造血干细胞移植既引起轻中度慢性移植物抗宿主病又降低复发类似。

未来的治疗前景和挑战

随着对肿瘤微环境研究的日益深入，肿瘤神经科学的研究也得到指数级的进展。肿瘤神经科学应用于临床的需要解决3个问题：（1）靶向肿瘤-神经轴的治疗能否获得广泛的临床益处，（2）神经调节治疗如何整合到现有的抗癌治疗方案中，（3）组织病理学或其他诊断是否可以识别最需要这些治疗策略的患者。

关于第一个问题，目前正在进行多项靶向肿瘤-神经轴的前瞻性临床试验正在进行中。一项临床试验正在研究抑制突触可塑性和微管生长的调节剂GAP43对胶质母细胞瘤的作用。同时，也有研究试图调节周围神经系统信号干预癌细胞和免疫系统。

除了开发新药之外，重新发现和再利用现有调节神经系统活性且不良反应可耐受的药物的抗癌作用也有较大的前景。抗癫痫药、神经递质调节剂、β受体阻滞剂可能具有抗肿瘤的效果，然而临床试验的结论好坏参半。但是这些临床试验中存在许多需要改善的问题，包括治疗窗口问题、回顾性分析的固有局限性以及合并有其他治疗策略等。同时这些临床研究也提出了一个重要问题，即靶向肿瘤-神经轴的治疗方法应如何整合到现有的抗癌治疗方案中。神经调节药物作为单一疗法的疗效可能有限，可能与化疗或放疗等治疗协同作用。

选择合适的患者进行靶向肿瘤-神经轴的治疗需要可靠的生物标志物以及相应的诊断。目前，表明肿瘤直接参与神经系统的组织学最明显特征是嗜神经侵袭，其本身是许多癌症的不良预后因素。在临床中，嗜神经侵袭通常与其他临床和组织病理学危险因素相结合，以确定放疗和/或化疗等辅助治疗选择。然而，目前尚不清楚嗜肿瘤侵袭是否促进肿瘤进展，或者只是具有神经系统串扰倾向的侵袭性肿瘤亚群的特征。此外，嗜神经侵袭作为生物标志物的应用于临床的场景相对有限，部分原因是（1）报告神经周围浸润的诊断缺乏标准化，（2）组织采样欠佳和常用染色技术的局限性，以及（3）对嗜神经侵袭的生物学和治疗意义的不完全理解。嗜神经侵袭也许能作为预测性生物标志物指导患者选择靶向肿瘤神经串扰的治疗，但是需要建立严格的相应标准。

肿瘤神经科学作为新兴的领域正在迅速发展，可以预测当前的靶向肿瘤神经串扰的诊疗类似于以前的抗血管生成和免疫调节疗法，最终会成肿瘤治疗的支柱之一。

编译：吴启超；翁梅琳

审校：张军，缪长虹

参考文献：Shi DD, Guo JA, Hoffman HI, Su J, Mino-Kenudson M, Barth JL, Schenkel JM, Loeffler JS, Shih HA, Hong TS, Wo JY, Aguirre AJ, Jacks T, Zheng L, Wen PY, Wang TC, Hwang WL. Therapeutic avenues for cancer neuroscience: translational frontiers and clinical opportunities. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):e62-e74. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00596-9.  

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