文献速递：纳洛酮治疗急性重型颅脑损伤的Meta分析

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury, sTBI）是临床中常见的危重疾病之一，在我国颅脑损伤发病率已超过100/10万人口，其中重症颅脑损伤占18%～20%，且呈逐年增长趋势。虽TBI治疗在过去30年有较大进展，但其死亡率仍介于20%～50%之间，脑肿胀、脑梗死、迟发性血肿及脑疝等并发症是患者继发性脑损伤致死的主要原因。TBI致伤机制研究证实继发性脑损伤与创伤时应激导致脑组织中内源性β-阿片肽含量异常增高密切相关。近年来相关研究表明，内源性内啡肽升高程度与TBI患者预后密切相关。

纳洛酮作为经典的阿片受体拮抗剂，通过“占位效应”—竞争性阻止并取代过量阿片肽与阿片受体结合，阻断内源性阿片肽病理效应，从而实现一系列作用，如改善脑微循环和脑缺氧、维持脑灌注压、抑制氧自由基产生、抗脂质过氧化作用、减少炎症介质反应、降低内皮素并提高降钙素基因相关肽水平及保护神经元细胞膜上的 Na+ -K+ -ATP酶的活性预防继发性脑损伤等。

一项Meta分析共纳入19项RCT研究，包括2332名重型颅脑损伤患者，其中使用纳洛酮治疗的重型颅脑损伤患者1122名，安慰剂组1200名。所有纳入研究均为随机对照研究，患者随访时间至少18个月，研究样本量均大于每组20名患者。11项研究报告了重型颅脑损伤患者在18个月随访终点的死亡率，其中纳洛酮组为14.38%，安慰剂组24.64%；6项研究结果显示，纳洛酮组生命体征异常发生率显著低于安慰剂组，心率异常发生率、呼吸异常发生率的OR值分别为 0.30（95%CI：0.21– 0.43; p<0.00001) 和 0.25 (95%CI: 0.17–0.36; p<0.00001)；5项研究报告了患者出院时颅内压水平，结果显示纳洛酮组相比安慰剂组更能降低重型颅脑损伤患者的颅内压；9项研究报告了患者入院当天和治疗3天、10天的GCS（格拉斯哥昏迷指数）评分，结果显示所有患者在入院当天的GCS评分无显著性差异，纳洛酮组患者在治疗后的第3、10天时的GCS评分显著高于安慰剂组；此外，有7项研究报告了重型颅脑损伤患者的长期随访疗效，在治疗18个月后的言语和身体功能障碍的患病率及严重残疾率，结果显示，与安慰剂组相比，纳洛酮可显著改善患者的预后。该Meta分析表明纳洛酮可有效降低重型颅脑损伤患者的死亡率和异常生命体征发生率，控制颅内高压，缩短患者苏醒时间，改善患者预后。

临床报道显示纳洛酮的有效使用剂量和疗程存在一定范围。目前认为，小剂量纳洛酮主要阻断β-内啡肽与μ受体结合，从而逆转脑损伤后神经功能障碍，而大剂量纳洛酮还可以作用于δ受体及κ受体，降低了内啡肽的含量，保护脑组织降低脑水肿。并且纳洛酮可以直接透过血脑屏障，药物起效快，但半衰期较短，必须大剂量持续给药才能达到临床疗效。近期RCT报道，早期大剂量应用纳洛酮长期随访结果明显优于小剂量组。由此提示，对于重型颅脑损伤患者，本研究推荐早期应用纳洛酮治疗重型颅脑损伤疗效显著，有利于神经功能的恢复。

参考文献：

1．Hengzhu Zhang，et al. Naloxone for Severe Traumatic Brain Injury: A Meta-Analysisi［J］. PloS ONE  9(12):e113093.

2.中国医师协会神经外科医师分会，中国神经创伤专家委员会. 中国颅脑创伤外科手术指南［J］．中华神经外科杂志，2009，25（2）：100-101.

3.乔洪潮, 任会菊. 早期应用大剂量纳洛酮治疗重型颅脑损伤效果分析[J]. 河南外科学杂志, 2017, 23(4):76-77.

4. 汤石林, 符晖, 朱云龙. 纳洛酮治疗急性中重型颅脑损伤的系统评价[J]. 中南医学科学杂志, 2011, 39(6):669-673.

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