“珠联璧合”——Xevinapant联合放化疗使头颈部肿瘤死亡风险减半

根据2022年ESMO大会上发表的一项2期研究(NCT04459715)的5年结果，在不可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中，与安慰剂+放化疗相比，Xevinapant +放化疗使死亡风险减半以及以上，且未增加毒性。该研究的主要作者、瑞士洛桑Vaudois大学医院中心的Jean Bourhis医学博士和共同作者在报告中称:“这是几十年来首次在标准治疗顺铂和放疗的基础上提高治愈率而增加得一种新疗法。”

1.晚期局部头颈部肿瘤的治疗现状

头颈部鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN)占所有头颈部癌症的90%，包括发生于口腔、口咽、喉和下咽的癌症。它是世界上第八大最常见的癌症，2020年报告了878,348例新发病例和444,347例死亡。SCCHN的主要危险因素包括长期吸烟、大量饮酒和年龄较大;此外，与烟草引起的HPV阴性SCCHN相比，HPV相关口咽癌在更年轻的年龄组的发病率正在增加，尤其是在北美和欧洲。

约40%的患者被诊断为早期SCCHN (I-II期，N0)，手术或放疗的标准治疗方案可提供高达90%的治愈率。然而，大多数患者(~ 60%)被诊断为局部晚期(LA)疾病，50%的病例(III期、IVa期和IVb期)无法通过手术切除，或较少见的(~ 10%)转移性疾病(IVc期)。在现有的治疗方案下，一半不可切除的LA SCCHN患者在完成治疗后2年内最终会出现局部疾病复发或转移;在这些患者中，5年总生存率(OS)总体为60%，在hpv阴性的患者中更低。

最近，抗pd -1免疫检查点抑制剂的III期临床试验显示，其改善了复发和/或转移性SCCHN患者的结局，从而获得了全球监管机构的批准。然而，免疫检查点抑制剂尚未改善LA SCCHN患者的结局。在JAVELIN Head and Neck 100 3期试验中，阿维鲁单抗(抗pd - l1)联合以顺铂为基础的放化疗(CRT)未改善未切除的LA SCCHN患者的无进展生存期(PFS)。随后，治疗模式在十多年中一直保持相对不变。对于不能接受手术切除的未切除的LA SCCHN患者，目前的标准治疗是以顺铂为基础的大剂量CRT:顺铂100 mg/m2(每3周3个周期)+同期标准分割放疗(70 Gy分35次，每天2 Gy，共7周)。III期研究和荟萃分析表明，与单纯放疗相比，CRT可改善局部区域控制、PFS和OS。然而，由于大多数LA SCCHN患者会出现疾病复发或远处转移，因此需要新的治疗方案。

2.凋亡蛋白抑制剂

凋亡抑制蛋白(Inhibitors of apoptosis proteins, IAPs)是一类调节内源性或外源性因素诱导的细胞凋亡的蛋白。在健康细胞中，不同的IAP通过不同的机制阻断凋亡信号传导。x连锁IAP (XIAP)通过线粒体途径直接阻断内源性因素诱导的caspase活性(包括caspase 3、caspase 7和caspase 9)，而细胞IAP1和2 (cIAP1/2)通过TNF受体途径阻断外源性因素诱导的caspase活性。IAP活性被拮抗蛋白抑制，如内源性拮抗剂Smac，它与XIAP和cIAP1/2的杆状病毒IAP重复结构域结合，激活下游半胱天冬酶，促进凋亡信号传导。值得注意的是，包括XIAP和cIAP1/2在内的IAP在包括SCCHN在内的癌细胞中频繁过表达，增加了癌细胞对凋亡的抗性。

3.优秀的小分子IAP抑制剂-Xevinapant

Xevinapant是一种新型强效小分子IAP拮抗剂(以口服液形式配制)，可恢复癌细胞对凋亡的敏感性。Xevinapant作为Smac蛋白n端四肽的模拟物，与XIAP和cIAP1/2结合。因此，Xevinapant可以通过抑制XIAP和cIAP1/2恢复癌细胞凋亡，从而释放对内源性和外源性凋亡途径至关重要的下游caspase活性的阻断。化疗和放疗均可诱导DNA损伤，导致下游caspase活化和促凋亡信号传导。然而，由于癌细胞的凋亡受到抑制，对化疗和放疗的抵抗是常见的。通过恢复癌细胞对凋亡的敏感性，Xevinapant被认为可以增强抗癌治疗的效果，如化疗和放疗。支持这一假设的是，在SCCHN的临床前模型中，Xevinapant增强了化疗或放疗诱导的癌细胞死亡，导致肿瘤持续消退。此外，cIAP1/2抑制可能通过释放非经典的NF-κB信号通路来放大免疫细胞活化，该信号通路激活了TNF受体信号通路中炎性细胞因子的产生。因此，在临床前模型中，Xevinapant可诱导炎性细胞因子的产生和激活免疫细胞，还可能增加免疫细胞介导的抗癌作用。

早在2021年3月，德国默克公司 宣布以近9亿欧元 获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂Xevinapant的全球独家权利，包括Xevinapant 的临床前后续化合物的开发权。2020年2月，Xevinapant曾获FDA的突破性疗法认定，用于与标准化疗及放疗方案联合，治疗初治的无法切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。

除正进行的III期临床试验，多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。此外，Xevinapant联合放疗、放化疗及PD-L1抑制剂等的研究也在开展。

4.最新临床研究得到验证

在最新一项对未切除的LA SCCHN患者进行的双盲、随机、2期研究(NCT02022098)中，与安慰剂+ CRT相比，Xevinapant +标准治疗(SOC) CRT显著改善了CRT结束后18个月的局部区域控制(主要终点)和3年无进展生存率，且未增加毒性。

2016年1月至2017年4月，96例患者被随机分组，随访至2020年7月。生存数据收集至2022年4月(最后一例患者随机分组后5年)。初始缓解后，Xevinapant组的死亡或疾病进展风险比安慰剂组降低了79%。对于长期OS, Xevinapant组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.1个月和39.2个月。Xevinapant组的死亡风险比安慰剂组降低了一半以上(校正的风险比，0.47 [95% CI, 0.27-0.84];p = 0.0101)。与安慰剂+ CRT相比，Xevinapant + CRT延长OS;中位OS未达到(95% CI, 40.3个月-不可评估)和36.1个月(95% CI, 21.8 ~ 46.7个月)，随机分组后5年生存概率分别为53% (95% CI, 37 ~ 66%)和28% (95% CI, 15 ~ 42%)。

5.TrilynX III期研究将探索更大可能

研究人员认为，与安慰剂+ CRT相比，在SOC CRT基础上加用Xevinapant改善了未切除的LA SCCHN患者的5年OS，并显著改善了3年DoR。Xevinapant + CRT治疗未切除的LA SCCHN患者的一项关键性3期研究(Trilynx;NCT04459715)正在进行。

抑制IAPs在这一患者群体中是一种新的和有前途的方法，并提供了强有力的证据，证明Debio 1143有潜力使高危局部晚期头颈部鳞癌对标准同步化疗-放疗敏感，而不影响治疗依从性或损害患者安全。

总之，3期TrilynX研究将评估未切除的LA SCCHN患者未来的潜在治疗方案，这项研究正在全球26个国家(阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、加拿大、中国、捷克共和国、法国、格鲁吉亚、德国、希腊、匈牙利、以色列、意大利、日本、波兰、葡萄牙、韩国、俄罗斯联邦、西班牙、瑞士、台湾、英国、乌克兰和美国)招募患者。我们期待振奋人性的结果。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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