【行研】核酸药物递送系统盘点：精准+靶向

近年来，核酸药物已成为全球生物医药领域投资的新风口，驶入快车道。核酸药物开发的主要技术门槛在于稳定性和递送系统。其中，递送系统对于核酸药物疗效具有关键作用，由于核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层，而且RNA容易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别，进入细胞后“卡”在内吞小体中无法发挥功能。因此，高效安全、精准靶向的递送系统对核酸药物至关重要。

按照不同递送技术分类，核酸药物递送平台可分为GalNAc共轭连接递送系统、脂质体纳米递送系统（小分子配体、抗体及其它分子）和其它递送系统（鱼精蛋白、高分子聚合物、无机纳米颗粒、外泌体、聚合物基质、病毒转染等）。

GalNAc共轭连接递送系统

GalNAc共轭连接递送系统的实现是核酸药物发展历程中的重大突破。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的配体，ASGPR是一种内吞性受体，在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达，而在其他细胞中几乎不表达。ASGPR和网格蛋白介导的内吞作用可以有效地将GalNAc从细胞表面转运至细胞质。GalNAc共轭偶联技术在ASO药物和siRNA药物中均可应用，是迄今为止最有效的核酸药物递送系统，但也存在一定的局限性，仅能靶向肝脏细胞。

GalNAc共轭连接已成为最先进的siRNA递送技术，解决了核酸药物发展的三大痛点：靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差。全球研发管线中约三分之一的核酸药物基于此技术。全球应用GalNAc共轭连接递送系统的已上市核酸药物有3个，适应症覆盖遗传性代谢类疾病和心血管系统类疾病。目前，Alnylam对GalNac的专利覆盖较为全面，涵盖GalNac-siRNA，包括双链核酸结构、限定了一些位点修饰等。除Alnylam外，近年基于GalNAc 的技术平台层出不穷，包括Dicerna的GalXC、Arrowhead的TRiM、Ionis的LICA等，均驶入发展快车道。

脂质体纳米递送系统

脂质类是核酸药物中应用最广泛的一类递送系统，包括脂质体（liposome），脂质纳米颗粒（LNP，lipid nanoparticle）等，目前研究中用的较多的为含有可离子化脂质的LNP。LNP有四种成分：①可电离的阳离子磷脂（ionizable lipids），是递送和转染效率的决定性因素，也是最关键的辅料，由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此常应用于疫苗；②中性辅助磷脂，一般为饱和磷脂，可提高阳离子脂质体的相变温度，支持层状脂质双层结构的形成并稳定其结构排列；③胆固醇，有较强的膜融合性，促进mRNA胞内摄入和胞质进入；④聚乙二醇修饰的磷脂（PEGylated lipid），位于脂质纳米粒表面，改善其亲水性，避免被免疫系统快速清除，防止颗粒聚集，增加稳定性。

与病毒载体相比，使用LNP能够去除感染、致癌以及免疫原性等风险；LNP能够通过装饰细胞表面的配体导入到目标细胞；LNP能够防止mRNA降解，且能帮助其内吞作用和内吞体逃逸，从而增强抗原表达以及mRNA疫苗作用的效率；LNP中可添加辅助物，协助免疫激活和潜在的免疫应答。Arbutus公司是国际LNP领域的龙头公司，广泛且深入地覆盖了阳离子脂质及PEG脂质方面的大量专利，包括众多的化合物结构专利、LNP组合物及其配比专利和应用专利。

图1.LNP递送系统

资料来源：弗若斯特沙利文

其他代表性递送系统

鱼精蛋白：1961年发现该递送系统，鱼精蛋白是一种天然的阳离子蛋白，可把带负电的mRNA分子络合成纳米级别的核酸颗粒，从而保护mRNA不被血清中的RNA酶降解。然而，由于鱼精蛋白与mRNA结合过于紧密，会使蛋白的表达效率降低。

高分子聚合物：阳离子聚合物可中和核酸药物的负电荷以提升进入细胞的效率。聚乙烯亚胺（Poly Ethylene Imine，PEI）是用于基因递送常见的聚合物，但由于PEI的高分子量，带来了高的细胞毒性，使得其成功用于疫苗的动物研究数量有限，对PEI的化学修饰仍在探索阶段。

已上市核酸药物的递送系统

已上市核酸药物中，有10款药物未使用递送系统，1款是核酸适配体，剩余9款均为ASO药物，这主要是由于ASO分子量小，进入细胞的能力较强，特别是ASO药物经过鞘内注射，在不需要递送系统的情况下，可以进入中枢神经系统。在6个使用递送系统的核酸药物中，3款药物使用GalNAc共轭连接递送系统，均为siRNA药物；3款药物使用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，其中1款为siRNA药物，另外2款为mRNA疫苗。

图2.已上市核酸药物递送系统分析

资料来源：弗若斯特沙利文

全球临床在研核酸药物的递送系统布

核酸药物的递送系统发展历史伴随着ASO药物和siRNA药物的发展进程。全球最新的临床管线中，递送系统集中在共轭连接递送系统（34%），尤其是GalNAc共轭连接递送系统，由于其具有针对肝部优异的精准靶向性能，已成为核酸药物递送系统中最先进和主流的递送技术。裸露的siRNA只适用于局限的应用场景，更加需要借助递送系统，所以基于siRNA递送出现了种类丰富的递送技术，比如脂质纳米颗粒递送系统和共轭连接技术递送平台。此外，病毒类、聚合物类、裸RNA修饰递送系统等也被应用于目前在研的核酸药物。

图3.全球核酸药物临床管线的递送系统分布

资料来源：弗若斯特沙利文

中国临床在研核酸药物的递送系统

目前，国内有14个核酸药物研发进入临床研究阶段。其中6款药物为ASO药物，7款为基于RNAi的siRNA核酸药物，1款为基于CRISPR/Cas9的sgRNA药物。涉及的疾病领域包括：肿瘤、神经系统疾病、抗病毒疾病、遗传病、代谢性疾病和心血管疾病等。有3款处于三期临床阶段，多数处于早期临床研发阶段。在递送系统方面，多采用GalNAc共轭偶联递送系统。目前国内的核酸行业仍然处于发展初期，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来伴随我国核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国核酸药物市场将迎来快速发展。

表1.中国核酸药物部分临床在研管线

资料来源：CDE、凯莱英整理

基于核酸药物疗法正在给制药领域带来革命性的变化，核酸药物可以针对疾病的遗传基因，而不是下游的蛋白质，这为许多棘手的疾病提供完全根治的可能。持续研究和开发核酸药物递送平台，将推动靶向递送技术和多种给药途径（包括皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等）的共同发展，促进核酸药物在蛋白质补充或替代疗法中的应用，持续拓宽其适应症领域，为核酸药物蓬勃发展创造无限可能。

参考资料：

[1]各公司官网.

[2]维渡纵横-核酸药物深度盘点.

[3]中信证券-医药行业mRNA产业链深度报告：第三代核酸疫苗技术颠覆性创新，开拓千亿蓝海市场，2022-08-23.

[4]沙利文-核酸药物市场产业现状与未来发展报告，2022-05.