攻克癌症，免疫治疗双抗（PD-1、CTLA-4）时代的序幕拉开？

2022年10月21日，阿斯利康Tremelimumab+Durvalumab（T+D）一线治疗肝癌成功获得FDA批准，成为全球首个肝癌一线治疗双免疫疗法。

Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。

Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。

FDA官网

该联合用药方案名为STRIDE（single tremelimumab regular interval durvalumab）。此次获批基于FDA基于一项III期HIMALAYA研究的结果。该研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签临床试验，共有1324例先前未接受过系统治疗且不适用局部治疗的患者入组。

从公布的结果来看，STRIDE方案（T300+D）组中位总生存期（mOS）为16.4个月，对比索拉菲尼单药13.8个月，对比Durvalumab单药16.6个月。客观缓解率（ORR）来看，STRIDE方案组(20.1%)和Durvalumab单药组(17.0%)，索拉菲尼单药组(5.1%)。

安全性方面，虽然没有出现新的安全信号，但是3-4级相关不良事件（TRAEs）发生率，联合治疗组相比于索拉菲尼单药组36.9%的不良反应，下降到了25.8%，但是却要高于Durvalumab单药12.9%的不良反应率，这也是双药联用药物毒性会相对增加。

其实，早在2020年3月，美国FDA加速批准了PD-1单抗Opdivo（Nivolumab，纳武利尤单抗）与CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）联用，治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，该适应症成为了针对该患者人群的首个双重免疫疗法。

批准基于名为CheckMate-040的临床1/2期研究的Opdivo+Yervoy队列（队列4）的总体缓解率和缓解持续时间。

A组：纳武利尤单抗 1 mg/kg联合伊匹木单抗 3 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次；

B组：纳武利尤单抗 3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次；

C组：纳武利尤单抗 3 mg/kg，每2周1次，联合伊匹木单抗 1 mg/kg，每6周1次。

经过至少28个月的随访，A组、B组和C组的中位总生存时间（mOS）分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月总生存（OS）率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者的中位OS最长，达到22.8个月；30个月OS率高达44%。A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%。各治疗组中，A组、B组和C组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为94%、71%和79%。

单从结果看，纳武利尤单抗 1 mg/kg+伊匹木单抗 3 mg/kg治疗相比于纳武利尤单抗，延长了10个月生存期，对比STRIDE方案相比于Durvalumab并没有延长生存期。两个临床研究并非头对头研究，纳入人群也有所不同，因此没有办法进行直接对比。

但是可以看到，PD-1/L1单抗联合CTLA-4抑制剂或成为新的免疫治疗用药方向。

在国内，康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药卡度尼利单抗注射液（研发代号：AK104）已获中国NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者（R/M CC）。

不同于阿斯利康用两个药物分别阻断PD-1、CTLA-4两条免疫信号检查点通路。康方生物的卡度尼利单抗单药就可以同时抑制PD-1、CTLA-4两条免疫信号检查点通路，激活免疫细胞强化抗肿瘤效应。

数据显示，在100例可评估疗效的患者中，经独立影像评估委员会（IRRC）确认的客观缓解率（ORR）为33.0%，其中完全缓解（CR）率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间（DOR）率分别为77.6%和52.9%，中位无进展生存期（mPFS）为3.75个月，中位生存期（mOS）为17.51个月。在PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，mPFS为6.34个月，mOS未达到。所有入组患者≥3级的治疗相关性不良事件（TRAEs）发生率为27.0%。

在肝癌中，卡度尼利单抗相关临床研究也在进行中，例如一项评估AK104用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的有效性和安全性的随机、双盲、对照 III 期临床研究（登记号：CTR20221942）。而在已经公布的一项不可切除肝癌患者中进行的II期试验中，卡度尼利和仑伐替尼（lenvatinib）联合用药作为一线疗法显示出良好的抗肿瘤活性。研究中试验组主要终点ORR达到44.4%，DCR为77.8%（数据截止日期为2021年2月1日）；6个月和12个月总生存率为94.1%和83.6%（数据截止日期2021年8月）。基于该研究，国内多位肝癌大咖提出卡度尼利单抗有望改写肝癌治疗指南。

免疫治疗的出现大大提高了肝癌药物治疗效果，我们希望能够看到更多药物的出现能够为肝癌患者带去长期生存的希望。