坦索罗辛与他达拉非作为药物排石治疗远端输尿管结石的疗效

Falahatkar S, Akhavan A, Esmaeili S, Amin A, Kazemnezhad E, Jafari A. Efficacy of tamsulosin versus tadalafil as medical expulsive therapy on stone expulsion in patients with distal ureteral stones: A randomized double-blind clinical trial. Int Braz J Urol. 2021 Sep-Oct;47(5):982-988. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2020.1007. PMID: 34260175; PMCID: PMC8321460.

坦索罗辛与他达拉非作为药物排石治疗远端输尿管结石患者结石排出的疗效：一项随机双盲临床试验

目的： 比较他达拉非、坦索罗辛和安慰剂作为远端输尿管结石的药物排泄疗法 （MET） 的效果。

肾结石是最常见的泌尿系统疾病之一，患病率不断上升，给卫生保健系统带来巨大的经济和临床负担（ 1 ）。研究报告了肾结石的不同发病率，在不同人群中，成年男性的肾结石发病率约为12%，成年女性高达6%。肾结石的患病率在20-40岁的人群中达到顶峰。尿路结石的概率根据年龄，性别，种族和地理区域等几个因素而变化（ 2 ， 3 ）。

22%的肾结石是输尿管结石，68%的输尿管结石存在于远端部分（ 2 ）。结石的临床表现主要包括绞痛和尿频等泌尿系统症状（ 4 ）。许多因素涉及确定输尿管结石的治疗。这些因素分为四大类，包括结石因素，临床因素，解剖学因素和技术因素。在许多情况下，根据患者的偏好和考虑，以实现更高的无结石和更低的副作用的程序，多种治疗方法是合适的（ 2 ， 5-7 ）。

目前输尿管结石的治疗选择范围从药物治疗到手术干预。根据荟萃分析，远端输尿管结石排出率为75%（ 8 ）。根据美国泌尿外科协会 （AUA） 的指南，小于 5 毫米的结石有 68% 的通过几率，而对于较大的结石（6-10 毫米），则降至 47%。

对于许多≥10mm的大型近端输尿管结石，建议使用多种手术选择，如体外冲击波碎石术（ESWL），输尿管镜碎石术（URSL），腹腔镜输尿管石切开术（LU）和经皮肾镜取石术（PCNL）（ 9 ， 10 ）。

医学驱逐疗法（MET）是美国和欧洲指南中批准的增加结石通过机会的方法。MET含有各种药物，如α肾上腺素受体拮抗剂，钙通道阻滞剂和前列腺素抑制剂。磷酸二酯e型5抑制剂（PDE5-Is）最近被批准用于治疗尿路症状（ 1 ， 11 ）。然而，MET中最常用的药物仍然是α-受体阻滞剂，其中坦索罗辛更受欢迎。坦索罗辛作为MET的可能作用机制是输尿管平滑肌的选择性松弛（ 12 ）。看来，在输尿管的平滑肌中，特别是在远端的三分之一处，α受体也表达出来，并且坦索罗辛的特异性阻塞导致肌肉松弛，增加了结石通过的机会，减少了排出的时间。一些研究提倡在结石通道中使用坦索罗辛。虽然存在支持坦索罗辛通过结石传代的积极证据，但Meta分析（ 12 ， 13 ）和Pickard的大型多中心，随机，安慰剂对照试验（ 14 ）尚未证明这些积极影响。

另一方面，近年来，他达拉非（PDE5-Is）也被提出许多研究用于治疗继发于良性前列腺增生（BPH）的下尿路症状（LUTS）。他达拉非通过一氧化氮（NO）环鸟苷3'，5'-单磷酸（cGMP）途径引起前列腺平滑肌松弛，从而改善LUTS和海绵状动脉海绵状肌肉的功能。在最近的研究中，单独给予PDE5-Is并与坦索罗辛联合使用可加速结石排出甚至减少结石排出时间和镇痛药需求（ 11 ）。

由于报告的研究结果不能最终回答用坦索罗辛和他达拉非治疗的患者的结石排出率和时间以及镇痛需要时间是否相同的问题，因此在本研究中，我们旨在评估使用坦索罗辛的结果，目前在通过肾结石时存在争议（ 13 ，  15 ）用他达拉非，在远端输尿管结石患者中。

材料和方法： 这项前瞻性随机双盲临床试验在12个月内对132例远端输尿管结石（≤10mm）肾绞痛患者进行了研究。患者随机分为三组。A组患者接受坦索罗辛0.4mg，B组患者接受他达拉非10mg，C组患者接受安慰剂。治疗时间最长为4周。记录了结石排出率，结石排出持续时间，非甾体抗炎药（NSAIDs）的剂量和持续时间，镇痛药的使用以及药物的不良反应。

结果：3组之间的人口统计概况具有可比性。虽然A组（72.7%）的结石排出率高于B组（63.6%）和C组（56.8%），但未被认为有统计学意义（P=0.294）。A组（17.75±75）的平均石块排出时间明显短于B组（21.13±1.17）和C组（22.25±1.18）（P=0.47）。A组镇痛药平均使用量为9.8±5.09 d，B组14.6±7.9 d，C组12.6±22.25 d，差异有统计学意义（P=0.004）。A组镇痛需求（非甾体抗炎药和哌替啶的剂量）显著低于其他组（P<0.05）。此外，与其他组相比，A组患者报告的头痛较少（P= 0.011）。

远端输尿管结石是症状最严重的结石。研究报告称，对于大小为 5-10mm 的远端尿道结石，总体自发排出率为 25%-51%，对于小于 5mm （ 16-19 ） 的结石，总体自发排出率为 71%- 98 %。

考虑到MET对减轻症状和促进结石排出的影响，强烈建议增加大鼠排出结石的治疗方式（ 2，20 ， 21 ）。MET 中的 α 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂 （CCB） 和 PDE5-Is 已被用于改善结石通过并减少对镇痛药的需求（ 17 ）。据报道，MET联合坦索罗辛辅助治疗输尿管结石排出术的作用（ 22 ）。

尽管许多研究报告了他达拉非在促进结石排出方面比坦索罗辛更有效（ 20-23 ），但在目前的研究中，坦索罗辛组的结石排出率高于他达拉非组和安慰剂组（分别为72.7%，63.6%和56.8%）。然而，这种差异没有达到统计学意义（P=0.294）。在Al-Hossona等人的研究中（ 23 ），与安慰剂相比，他达拉非显着改善了结石排出。此外，许多研究和荟萃分析显示，与单独使用坦索罗辛相比，坦索罗辛与他达拉非联合使用与显着更高的结石排出率相关（ 21 ， 24 ， 25 ），

通过比较我们研究中各组之间的结石排出时间，我们发现他达拉非组的患者时间低于安慰剂组，而不是坦索罗辛组（分别为21.13±1.17 vs. 22.25±1.18和17.75±75）。坦索鲁辛组患者的排出时间明显低于其他两组（p=0.046），然而，我们的结果与较早的研究（ 2，20 ）的结果不符，后者得出结论，他达拉非的结石排出时间明显高于坦索罗辛。我们的研究还表明，与Al-Hossona等人相比，他达拉非在加速结石排出方面并不比安慰剂更好（ 23 ）。

甚至荟萃分析也报告了相互矛盾的结果。虽然Li等人的荟萃分析（ 24 ）显示，他达拉非组排出结石的时间明显小于坦索罗辛组（p=0.028），但刘等人的另一项荟萃分析（ 25 ）在同年报告说，与坦索罗辛相比，他达拉非的排出结石时间没有显著缩短。

在目前的研究中，与他达拉非相比，坦索罗辛具有减少对镇痛药（哌替啶和/或NSAID）的需求的能力。结果表明，他达拉非不仅没有减少对镇痛药的需求，而且对镇痛药的需求也更高。有趣的是，我们的研究结果与以前的大多数研究（2， 4 ， 21 ， 23 ）形成鲜明对比，后者报告说他达拉非能够减少对镇痛药的需求。Jayant等人（ 21 ）还报告说，他达拉非组使用镇痛药的平均次数明显低于坦索罗辛组（p=0.000）。

然而，在2019年，Li等人（ 24 ）在一项荟萃分析中显示，他达拉非组使用的镇痛剂量明显高于坦索罗辛组，使用坦索罗辛加他达拉非的患者的镇痛持续时间明显低于单独接受坦索罗辛的患者。

已报道平均使用的镇痛剂量约为200mg，并且在Kumar等人（ 4 ）和Kc等人（20）研究中分别为 130mg 。虽然我们研究中的平均镇痛剂量大约是他们发现的2-3倍。

在我们的研究中，报告的副作用是轻度至中度，短暂的，并且在所有三组中耐受性良好，可能是因为我们的研究人群年轻而没有任何合并症。这就是为什么所有患者都继续治疗直到研究结束的原因。

在我们的研究中，副作用的统计学意义是由于安慰剂组报告的副作用发生率低，并且在他达拉非和坦索罗辛两组中不良反应的发生率相等。只有他达拉非组的头痛频率显著高于其他两组（p=0.011）。7组（15.9%）。

因此，我们认为对镇痛药需求的增加可能是由于使用他达拉非引起的不良反应。Liu等人（ 25 ）在他们的荟萃分析中表明，与坦索罗辛相比，使用他达拉非与更多的副作用相关，例如头痛，头晕，背痛和直立性低血压。但Li等人的另一项荟萃分析（ 24 ）报告，坦索罗辛组和坦索罗辛加他达拉非组在药物不良反应方面没有统计学差异（第>0.05页）。

考虑到头痛会引起各种类型的疼痛，泌尿科医生在开具他达拉非作为MET时会更加谨慎。另一方面，在这项研究中，更多的镇痛药使用部分显示了我们患者对疼痛耐受性的低阈值，以及伊朗人群中药物过度使用的文化。

然而，最近已经进行了许多研究来评估他达拉非对结石排出的影响，并引起了泌尿科医生的注意，将这种药物用作MET，荟萃分析的结果并不支持用他达拉非完全替代坦索罗辛，他们只表明他达拉非和坦索鲁辛在MET中的组合可能会减少对SWL治疗和微创手术的需求（ 24 ， 即使在2020年EAU指南中，他达拉非在MET中对远端输尿管结石的作用也尚未得到证实。

此外，似乎与Pickard等人（ 14 ）的研究完全相反，其中坦索罗辛在结石排出中的作用受到一些质疑，该研究捍卫了坦索罗辛在减轻疼痛，加速排出和增加排出速度方面的功效。

局限性

虽然我们的研究在安慰剂同时存在的情况下进行了前瞻性随机化，但这些发现有一些局限性。本研究为单中心，因此，结果需要进一步研究。选择偏差能够限制这些发现的一般化，因为一个城市或国家的参与类型可能与其他城市或国家不同，并且可能与血统多样性有关。

结论

虽然这两种药物都是安全、有效且耐受性良好的，但研究表明，坦索罗辛作为一种药物排毒疗法，在减少结石排出时间方面比他达拉非更有效，同时可以更好地控制疼痛，术后对镇痛药的需求更少。因此，坦索罗辛的单药排射疗法可以安全地用于远端输尿管结石。然而，需要进一步的大型多中心随机对照试验来证实这些发现。