《Nature》子刊：泛癌治疗的新靶点，DYRK2甲基化在癌症中起到双重作用与潜在机制

肿瘤发展是一个复杂多变的过程，通过泛癌分析探索相关基因的潜在分子机制，对于改善患者预后和提高临床疗效具有重要意义。

DYRK2(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2)属于蛋白激酶家族，参与细胞生长和发育。有研究发现DYRK2的致癌，也可以通过催化磷酸化拥有抗肿瘤活性。

为了深入研究DYRK2在肿瘤中的作用，来自南通大学附属肿瘤医院研究中心的研究团队通过研究发现DYRK2作为泛癌治疗的新靶点，尤其是DYRK2甲基化在某些癌症中起到双重作用，既致癌又抑制，并且发现了DYRK2 DNA甲基化特定不同肿瘤发病机制之间的潜在关联。

原文由Xinyue Qiu, Cheng Shen, Wenjing Zhao等发表在《Scientific Reports》上，题目为“A pan-cancer analysis of the oncogenic role of dual-specificity tyrosine (Y)-phosphorylation- regulated kinase 2 (DYRK2) in human tumors”。

首先，研究团队分析了DYRK2在不同血细胞和正常人体组织中的表达水平。基于HPA（人类蛋白质图谱）、GTEx数据的组合分析，发现DYRK2在几乎所有组织中均有表达，但是其表达水平在肝脏和肾脏中最高，其次是组织，如小脑、尾状核和甲状腺。

并且，DYRK2在免疫细胞中的RNA表达也表现出较低的细胞类型特异性。

研究人员使用TIMER2方法分析了DYRK2在肿瘤组织中的表达水平，并分析了DYRK2在免疫细胞中的表达水平。

结果发现：

DYRK2在CHOL（胆管癌）、ESCA（食管癌）、HNSC（头颈鳞状细胞癌）、KIRC（肾透明细胞癌）、KIRP（肾肾乳头状细胞癌）、LIHC（肝细胞癌）、LUAD（肺腺癌）、LUSC（肺鳞状细胞癌）、STAD（胃腺癌）和BRCA（乳腺浸润癌）等肿瘤组织中的表达水平高于正常组织；

而DYRK2在COAD（结肠腺癌）、READ（直肠腺癌）、KICH（肾嫌色症）等肿瘤组织中的表达水平均小于对照组正常组织。

图1：DYRK2在不同肿瘤和病理阶段的表达水平

并且，研究团队发现可以利用DYRK2 磷酸化水平的差异来对癌症进行诊断。通过CPTAC数据集比较了几种癌症（BRCA、OV、COAD、KIRC、UCEC 和 LUAD）与相应正常组织之间 DYRK2 磷酸化水平的差异。

发现：与正常组织相比，Y382基因座在乳腺癌和卵巢癌中表现出更高的磷酸化水平。相应地，肾细胞癌、子宫体子宫内膜癌和肺腺癌的S30位点磷酸化水平高于正常组织，同时发现增加了UCEC S48位点的磷酸化水平。

接下来，研究团队通过TCGA和GEO数据集获得DYRK2表达水平与不同癌症患者预后的相关性。

结果发现：无病生存期（DFS）数据显示，DYRK2高表达与肾上腺皮质癌、肾嫌色症、前列腺癌较差的总生存期相关。相反，DYRK2 的低表达与肾透明细胞癌中较差的总生存期相关。

图2：DYRK2表达水平与肿瘤患者预后的关系，根据DYRK2表达水平分析不同肿瘤的总生存期（ A）和无病生存期（B ）

然后，研究团队重点研究DYRK2甲基化在癌症中的作用。先使用UALCAN分析了肿瘤和邻近正常组织之间DYRK2启动子甲基化水平的差异。发现与相应的正常组织相比，PCPG、PAAD、LUSC、LUAD、LIHC、KIRP、KIRC、ESCA、BLCA、TGCT、CESC、CHOL、STAD 和 UCEC 中的 DYRK2 启动子甲基化水平较低。另一方面，PRAD 和 BRCA 中 DYRK2 启动子甲基化水平高于相应的正常组织。接下来，研究团队进一步通过MEXPRESS方法研究了DYRK2 DNA甲基化与不同肿瘤如 ESCA、STAD 和 LUAD 发病机制之间的潜在关联。

研究发现：DYRK2的DNA甲基化与许多探针上的基因表达显着相关，具体细分到不同癌症起到双重作用，既致癌又抑制。

最后，研究团队对DYRK2结合蛋白和表达相关基因进行了一系列通路富集分析，以确定DYRK2对癌症的具体调节机制。使用STRING工具获得了50个实验数据验证的DYRK2结合蛋白，然后通过 GEPIA2 工具在 TCGA 数据库中选择与 DYRK2 表达相关的前 100 个基因。研究发现DYRK2表达水平与CAND1、LEMD3、RAP1B、CTDSP2呈正相关，并且DYRK2结合蛋白和DYRK2表达相关基因通过信号通路富集与FoxO信号通路相关。FoxO信号通路通路调节细胞凋亡也参与了癌症的发展。这些靶基因与PML显着相关，PML是PML核体 (NB) 的超级组装结构的中心部分，许多癌症患者组织中PML蛋白表达的下调表明PML作为肿瘤抑制因子在下调时会引发癌变。

研究表明，PML可以作为肿瘤起始剂，导致胶质瘤和乳腺癌等实体瘤的发生。所以PML可以作为治疗靶点进行治疗，而可以通过调控DYRK2表达水平来调控相关基因信号通路富集，最终达到调节PML的目的。

参考文献：https://www.nature.com/articles/s41598-022-19087-7

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