用自身免疫细胞！TILs疗法对抗肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等肿瘤

癌症目前的标准治疗方案为手术、放疗、化疗，对身体都有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈！旨在激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法，被认为是“治愈”癌症的新希望！ 随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。                          

科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 

免疫细胞来源不同

TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

利用突变精准识别癌细胞

这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。 

联合PD-1抑制剂效果更佳

这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

TILs新疗法独特的制备方式

（1）得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞； 

（2）将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养; 

（3）在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群; 

（4）用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃; 

（5）用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。

最新积极临床数据公布！抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！

通俗来说，TILs疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法 LN-144(Lifileucel） 预计在2022年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在今年迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。 在2022年5月26日，Iovance Biotherapeutics报道了代号为C-144-01的积极研究结果，此研究主要是评估TILs疗法 lifileucel 在178例晚期不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效。这些患者既往接受过抗PD-1/L1治疗，如果BRAF突变阳性，也曾接受过BRAF或BRAF/MEK抑制剂治疗。                              

在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的 客观缓解率（ORR）为29% ，其中 完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。 这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。      

1. 队列4的研究结果得到队列2(n=66) 的支持，队列2的IRC评估客观缓解率为35% (2021年ASCO公布数据：36.4%)，完全缓解5例和部分缓解18例。

2. 队列2的中位缓解持续时间未达到，中位随访时间为36.6个月。         

3. 队列2和4合并患者 (n=153) 的客观缓解率为31%，并且在中位研究随访27.6个月时未达到中位缓解持续时间。从患者入组情况来看，队列4患者的基线疾病负荷高于队列2患者，包括：基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高 （众所周知的不良预后因素）的患者比例显著更高(64.4% vs 40.9%)，以及 基线时肿瘤病灶 （有3个以上病灶比例，83.9% vs 65.2%） 数量更多 。

此外，队列2的患者在lifileucel治疗前的抗PD-1治疗的累积时间大约是队列4的患者的一半。既往抗PD-1治疗的持续时间缩短与lifileucel的中位缓解持续时间延长相关。 Iovance公司计划在2022年下半年的一次医学会议上提供来自第2组和第4组的更多数据，并表示将在 今年8月递交lifileucel产品的生物制品许可申请(BLA) ，若此上市申请一旦经FDA批准，将会是首款用于实体瘤的TILs疗法！ 

TILs领域关键节点事件          

1982年

Steven A.Rosenberg等人首次发现：TILs可以抑制患者体内黑色素瘤细胞的转移

1988年

TILs开启在临床上治疗的最早尝试：TILs疗法治疗转移性黑色素瘤达到60%的客观缓解率。

2011年

Steven A.Rosenberg等在《Clinical Cancer Research》上发表了一项2期临床研究数据：TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率（ORR）为56%，完全缓解率（CR）高达24%

2012年

肝内胆管癌晚期患者Melinda Bachini称为接受TILs疗法后首位实现完全缓解（CR）的患者

2019年

ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注。FDA授予LN-145突破性疗法认定。

2021年

AACR会议上，TILs细胞治疗的Ⅰ期临床结果：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。

2021年

在肿瘤免疫治疗协会（SITC）年会上，LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果：结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率（ORR）为21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤），12例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达64.3%。

TILs免疫疗法助力各类癌症患者挑战生存极限

接下来，无癌家园小编专门找到一些关于TILs治疗各类癌症的相关临床病例，以供各位癌友们参考，也希望给各位带来更多生存的希望！                            

结直肠癌：7处恶性肿瘤被1480亿个免疫细胞完全歼灭

2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。柳暗花明的是，她得到了医生提出的免疫治疗方案，明白自己的癌症是由KRAS基因缺陷引起的，并参加了美国国立癌症研究所的一项TILs临床试验。研究人员从她的体内选择了一组免疫活性较高的肿瘤浸润淋巴细胞进行培养。最后，研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存五年。                         

四期肺癌，使用TILs疗法4周后肿瘤缓解，9个月后完全消失

当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab（一种免疫检查点抑制剂）的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。惊喜的是， 在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解！           

乳腺癌：810亿个T细胞回输患者体内，10天后她的肿瘤完全消退

2015年，49岁的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受过化疗、内分泌等标准治疗，但是全部耐药，全身多处转移。鉴于病情较严重，已经没有办法通过常规的方法治疗，所以医生预测，她最多只能活3个月。早在此前，她曾经也接受过免疫治疗的临床试验。研究人员们在她的肿瘤里寻找到了肿瘤浸润性免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后，科学家们决定对它们进行大量扩增，再输回到患者体内。 一周过后，Judy Perkins感觉自己的身体起了明显的变化。比如她长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤荡然无存。目前，她已无癌6年！

黑色素瘤：客观缓解率达78%，近50%患者获得长期生存！

在2021年9月16日的ESMO大会上，Instil Bio公司公布了自体非筛选肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）在治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。                                                                                                                                                                            

在12例接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，商品名为Yervoy）也产生耐药性的患者中，7例患者获得客观缓解，缓解率为58.33%，其中1例患者获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。

专家点评（Zachary Roberts 医学博士）

这项临床试验对难治性患者亚组的分析结果进一步表明，一旦标准治疗失败，TILs治疗可能会给晚期黑色素瘤患者带来益处！  

肝癌：全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人！

近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。                                                                                                                                                                                          

2019年，国内研究团队设计了TILs细胞疗法联合免疫检查点抑制剂疗法的临床试验。试验选择肝癌术后复发不能再次根治切除或伴有肝外转移的肝癌病人为研究对象。从切除的肿瘤中分离扩增TILs并进行自体回输，输注后联用抗PD-1单抗观察其初步疗效。在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×10^10个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。

宫颈癌：复发性宫颈癌并伴有膀胱转移患者经TILs输注后完全缓解！

2022年2月17日，我国医学研究人员刊登在《JITC》上的一篇案例报告中，对一名患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移的患者采用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）输注和改良的淋巴细胞清除方案进行治疗的I期临床试验结果进行报道。切除组织的特征表明肿瘤区域内浸润的淋巴细胞有限。值得注意的是，输注后的 IL-2 注射也从治疗中移除。患者在 TIL 输注后 10 周达到完全缓解，治疗期间不良反应较少。                                     这是一名52岁的女性，因不规则出血于2021年1月被诊断为复发性宫颈癌，在此之前患者曾经手根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，4个周期的紫杉醇化疗。17个月后核磁共振成像显示在膀胱中复发，随后她接受部分膀胱切除术，1个周期的辅助化疗，并要求保留肿瘤切除以进行细胞治疗。TIL输注6周后，T1WI显示病灶明显缩小（黄色箭头）。根据实体瘤反应评估标准 v1.1 (RECIST)，患者在输注后 10 周确认完全缓解。              

小编有话说

已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。

目前，TILs疗法在今年8月提交上市申请，预计年底完成上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的TILs疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展。   

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