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【醉仁心胸】体外循环持续时间对冷沉淀与浓缩纤维蛋白原补充纤维蛋白原疗效的影响：外科手术中纤维蛋白原补充（FIBRES研究后分析）

2022

10/26

古麻今醉

A-

A+

心脏手术与体外循环（CPB）经常并发凝血功能障碍导致大量出血。

编译沈子珒等；审校董榕

上海交通大学医学院附属瑞金医院

北部院区麻醉科

纤维蛋白原浓缩物是一种血浆衍生的产品，经过纯化，病原体灭活和冻干，每个产品提供了确定数量的纤维蛋白原替代品。冷沉淀也是一种血浆衍生产物，但它没有纯化，也不进行病原体灭活。一个单位的冷沉淀包含可变数量的纤维蛋白原和其他成分，包括凝血因子VIII、XIII和血管假性血友病因子（vWF）。这些额外组分在冷沉淀物中的价值从未得到证实。

最近在一项外科纤维蛋白原补充（FIBRES）随机对照试验中比较了这两种产品的临床有效性，这是一项多中心、非劣效性试验，包括735名接受心脏手术且确诊或疑似获得性低纤维蛋白原血症的活动性出血患者。该试验表明纤维蛋白原浓缩物（Fibryga®；Octapharma, Lachen, Switzerland）与冷沉淀相比，两种产品之间的安全性没有明显差异。尽管在整个心脏手术人群中发现了非劣效性，但目前尚不清楚冷沉淀中存在的额外凝血因子（FVIII、FXIII、vWF和纤连蛋白）是否对某些心脏手术亚组患者有好处，比如那些可能因CPB持续时间延长而发展为更严重的凝血功能障碍的患者。

这篇发表于《BJA》杂志的研究对FIBRES研究进行了研究后分析，以检验CPB持续时间与产品疗效之间的相互作用。鉴于缺乏高质量的文献在活动性出血患者证明冷沉淀中额外的凝血因子可以产生重要的临床影响，研究假设通过异体输血判定CPB时间和两个产品功效之间的交互无显著性临床差异。

摘要：

背景：心脏手术中的凝血病常与获得性低纤维蛋白原血症相关，临床工作中常用纯化的纤维蛋白原浓缩物（FC）或冷沉淀物治疗。由于冷沉淀没有纯化，因此含有额外的凝血因子，它被认为对治疗长期体外循环（CPB）后发生的凝血功能障碍更有效。我们研究了CPB持续时间对心脏手术中两种治疗方法疗效的影响。

方法：这是一项对手术中纤维蛋白原补充（FIBRES）RCT的研究后分析，比较了接受心脏手术且术中出血引起低纤维蛋白原血症的成人患者（n=735），比较输注FC（4 g）和冷沉淀（10 U）。主要结果是在CPB后24小时内输注异体血液制品。受试者按CPB持续时间（≤120、121-180和>180分钟）进行分层。我们检验了治疗分配与CPB持续时间之间的相互作用。

结果：CPB持续时间较长的受试者出血和输血较多。CPB时间为120 分钟（FC，n=134；冷沉淀，n=146），24小时时FC和冷沉淀组对总异体血产物的最小二乘均值比值为0.90（[单侧97.5%置信区间[CI]：0.00-1.12）；P=0.004。CPB时间为121-180分钟的受试者为1.00（[单侧97.5% CI：0.00-1.22]；P=0.03），CPB时间>180分钟，为0.91（[单侧97.5% CI：0.00-1.12]；P=0.005）。所有次要结果相似。

结论：在心脏手术中，无论CPB的持续时间如何，FC的止血效果都不劣于冷沉淀。

关键词：出血；心脏手术；凝血病；冷沉淀；浓缩纤维蛋白原；止血

方法

数据来源和人群

这是FIBRES研究后分析，从2017年2月10日到2018年11月1日，在加拿大的11个中心共招募了827名患者。该试验的目的是确定纤维蛋白原浓缩物在治疗获得性低纤维蛋白原血症相关出血方面疗效是否不劣于冷沉淀。在试验开始前，在每个分中心的研究伦理委员会都获得了批准，包括批准一个延迟的书面同意程序。该项亚研究获得了大学卫生网络的伦理批准（2020年6月2日；修正案16-5636.15）。本文是根据《加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南》编写的。

FIBRES研究招募了接受CPB心脏手术的成年患者（年龄＞18岁），对于确诊或疑似获得性低纤维蛋白原血症相关的临床显著的CPB后出血，需要进行纤维蛋白原替代。血库技术人员对符合条件的患者进行筛选和随机化。排除的患者为在手术后24小时内接受纤维蛋白原浓缩或冷沉淀，但对任一血制品存在严重的过敏反应，因宗教或其他原因拒绝使用血液成分，治疗开始30分钟内发现血浆纤维蛋白原>3.0g/L，或已知的怀孕。患者随机1：1接受纤维蛋白原浓缩液（4g）注入（＞10 分钟）或冷沉淀（10 U）。受试者在CPB后的最初24小时内接受指定的产品，之后只有冷沉淀物可用于纤维蛋白原的替代。未参与产品管理的临床医生、结果评估者和数据收集者对分配分配一无所知。患者护理的其他方面没有被修改，当地机构保留了他们自己建立的出血管理和抗纤溶管理方案，常规使用氨甲环酸。

FIBRES研究主要疗效结果是在CPB后24小时内给予的异体血液成分的总量，其样本量足以测定纤维蛋白原浓缩物的非劣效于冷沉淀,基于单边I类错误概率为0.025，由专家小组决定非劣差20%的平均异体输血单位比例（纤维蛋白原浓缩与冷沉淀相比，平均异体输血单位比例1.2或更高的）。在827名符合纤维纳入条件的患者中，735名被随机纳入改良的治疗意向分析，其中725名被纳入按方案分析。主要分析组包括所有接受CPB心脏手术，接受至少一种全部或部分剂量的治疗，并建立知情同意的随机患者。按方案分析集排除了未使用CPB进行心脏手术、接受错误产品、接受<80%的计划剂量、或在CPB后大于24小时接受产品的患者。

预测因素和结果

本研究的主要预测因素是CPB的持续时间，并将其预先按照CPB120 分钟、121-180分钟和>180分钟分为临床亚组。主要结果是在CPB后的最初24小时内输血的异体血液成分（红细胞、血小板和血浆）的总数。次要结果包括CPB后最初24小时输血的单个血液成分的数量和CPB后最初7天输血的异体血液成分的总数。加拿大有两种类型的血小板（75%的标准棕黄色外壳池来自4个异体供体，25%的单采单位来自单个异体供体）。两种类型均计算为四单位输血。

统计学分析

连续变量被报告为中位数和四分位数（IQR）。分类变量以计数和百分比的形式报告。比较了接受不同持续时间CPB的受试者之间并存症、手术类型、受试者特征和其他重要的潜在混杂变量。对计数数据采用泊松回归模型，对纤维蛋白原组与冷沉淀组的平均比例为1.2或更大的原假设进行双样本单边检验。如果非劣效性证明（模型衍生的上限97.5%置信区间（CI）<1.2且P<0.025建立显著性），进行了类似的双边检验优势（纤维蛋白原浓缩组冷沉淀组比例平均异体血液成分不等于1与预先指定的P<0.05的显著性）。次要结果采用类似的方法进行检查。评估了所有模型的CPB持续时间和治疗类型之间的相互作用项。特殊的数据处理技术没有用于缺失数据，因为通常在纤维数据集中有最小的缺失数据（<5%）。在FIBRES研究中，在患者招募前进行的功率计算表明，1200名受试者将提供经验功率>90%（假设10%的辍学率和每组相等的平均单位输血）。根据独立数据和安全监测委员会的建议，在中期分析中终止了FIBRES研究，因为该试验符合非劣效性标准，827名患者被筛选和随机化，735名患者被纳入改良的治疗意向分析。在本亚研究中，单侧alpha=0.025和非劣效性比为1.2，我们排除CPB持续时间>180分钟的组劣效性的能力为0.56。

结果

受试者

共有735名受试者（修改治疗意向分析；图1），280名受试者CPB持续时间120 min（中位数实际CPB时间89 min；IQR [70-106])，220名受试者CPB持续时间121-180 min（中位数实际CPB时间146 min；IQR [133-164])，235名受试者CPB>180 min（中位数实际CPB时间237 min；IQR [209-275])。不同组间的患者特征、共病和基础参数相似（表1）。在CPB>持续时间为180min的受试者中，手术类型显示为瓣膜手术、复杂的先天性修复、升主动脉、主动脉弓或降主动脉手术以及被归类为“其他”的手术的比例更大。

不同CPB持续时间对围手术期出血的差异

CPB持续时间越长，术中出血严重程度越高，回输血量越大，围术期出血严重程度评分的普遍定义越高（表2）。凝血酶原复合物浓缩物的额外止血产品给药率相似；然而，在CPB持续时间较长的组中，重组因子VIIa的给药率更高（表2）。在CPB持续时间为120 min的组中，24h内手术再探查出血的发生率更为常见（表2）。各组脱离CPB时的术中实验室参数相似，术后(POD) 0日和POD 1日时的实验室参数也相似，但血清肌酐浓度在CPB持续时间越长的组中升高程度越高（表2）。

根据CPB持续时间不同的输血差异

在CPB持续时间较长的组中，输血需求明显较高。CPB持续时间较长的受试者需要更频繁的纤维蛋白原替代（补充表1和2）。在CPB持续时间为120 min的受试者中，纤维蛋白原浓缩组24小时内输注的异体血中位数为7.5（IQR：2.0-16.0），冷沉淀组为10.5（IQR：4.0-17.0）。随着CPB持续时间的增加，这一比例逐步增加。

CPB持续时间在121-180min的受试者，24h内输注异体血中位数为12.0（IQR：7.0-21.0），纤维蛋白原浓缩组为14.0（IQR：6.0-22.0），而CPB持续时间>180 min的受试者中24h内异体血输注中位数为18.0,纤维蛋白原浓缩组（IQR：9.0-31.0），在冷沉淀组中为21.0（IQR：11.0-32.0）。这些趋势在个体异体血液制品和7天的总数中保持一致。

CPB持续时间对纤维蛋白原浓缩物和冷沉淀输血结果的效果的影响

主要结果：在CPB术后24小时内累计输异体血量

在主要分析（P=0.77）或每个方案分析集（P=0.79）中，均未观察到纤维蛋白原替代与CPB持续时间在主要结果和24h内异体输血量的中位数之间的相互作用。

在CPB持续时间为120 min的受试者的初步分析集中，纤维蛋白原浓缩物组输血的最小平方平均数为10.7U（95% CI：9.2-12.6），冷沉淀组为11.9U（95% CI：10.3-13.7），纤维蛋白原浓缩物的未调整的平方比为0.90（单边97.5% CI：0.00-1.12)；P=0.004。这些结果与每个方案分析集相似，这也表明纤维蛋白原浓缩物与冷沉淀物相比具有非劣效性。

对于CPB持续时间为121-180min的受试者，纤维蛋白原浓缩物组在24h内输血的平均数为15.1（95% CI：13.2-17.4），冷沉淀组为15.1（95% CI：13.2-17.4），导致纤维蛋白原浓缩物与冷沉淀组之间的未调整平均比为1.00（单边97.5% CI：0.00-1.22）；P=0.03。在每个方案分析集中，也同样缺乏支持血产品选择与CPB持续时间相互作用的证据。

CPB持续时间>180分钟，24h内纤维蛋白原浓缩组平均输血23.3U（95%可信区间：20.1-27.0），冷沉淀组25.7（95%可信区间：22.1-29.8），未调整平均比为0.91(单边97.5%可信区间：0.00-1.12); P=0.005.在每个方案分析集中，无论CPB持续时间较长，与冷沉淀相比，纤维蛋白原浓缩物保持非劣效性的相似结果。

次要结果：CPB后24小时内单次输血量，7天内异体血成分输血总量

与主要结果相似，在主要和每个方案分析集中的CPB持续时间和纤维蛋白原产物选择之间没有相互作用（主要分析：24h内红细胞，P=0.59；24h内血小板，P=0.63；24h内血浆，P=0.94；按方案分析：24h内红细胞，P=0.59；24h内血小板，P=0.57；24h内血浆，P=0.92）。在每个CPB持续时间组中，纤维蛋白原浓缩组和冷沉淀组之间在24h内输注相似数量的红细胞、血小板和血浆（表3-5）。另外，CPB持续时间和纤维蛋白原产物选择与7天内异体血成分输血总量也没有相互作用（初步分析，P=0.98；按方案分析，P=0.99）。

讨论

在这项FIBRES RCT的事后分析中，我们证明了无论CPB持续时间如何，纤维蛋白原浓缩物和冷沉淀对24小时内总异体血成分输血总量的结果效果相似；24小时内输红细胞、血小板或血浆；以及7天内异体血成分输血总量。这些结果表明，用于纤维蛋白原替代的产品选择与CPB的持续时间之间缺乏相互作用，加强了FIBRES主要试验的总体结论。即使CPB持续时间>180min，本研究支持使用纤维蛋白原浓缩物与在确诊或疑似获得性低纤维蛋白原血症相关的凝血蛋白出血患者中使用纤维蛋白原替代物相比具有非劣效性。

在FIBRES试验发表之前，支持纤维蛋白原浓缩物与冷沉淀在心脏手术患者中疗效的高质量证据很少。虽然纤维蛋白原浓缩可以迅速且持续增加血浆纤维蛋白原浓度，从而改善血栓形成和强度，但本研究结果表明，在CPB持续时间较长的患者中，在冷沉淀中额外存在的凝血因子似乎并没有提供增量优势。CPB后凝血因子普遍缺乏，而FXIII对凝血的稳定性和强度尤为重要。最近有作者强调了这一点，他们同样引用了CPB持续时间延长的病例的数据不足。在FIBRES试验发表之前，个别研究检测了在接受心脏手术患者中纤维蛋白原浓缩物的使用，范围为20-152名受试者，治疗组和比较组在定义、结果和CPB持续时间的高水平变异性方面存在较高的异质性。这项亚研究的优势在于，它代表了对前瞻性收集的数据进行的最大分析，研究了体外循环持续时间对纤维蛋白原替代疗效的影响。共455/735(62%)受试者接受体外循环持续时间为大于120min，235/735(32%)接受体外循环持续时间为大于180min。体外循环持续时间大于180min的队列是高风险组，其中接受复杂先天性和主动脉手术的比例更高，术中出血水平更高，纤维蛋白原浓缩物与冷沉淀的疗效与体外循环持续时间较短的患者相似。有力地支持了冷沉淀相对于纤维蛋白原浓缩物缺乏优势。

尽管大量的体内和体外研究已经检验了存在于冷沉淀中的额外凝血因子(FVIII, FXIII和vWF)的止血效果，但尚未证明这对接受手术和出血的患者有明显的好处。这可能有多种原因，包括与CPB相关的凝血障碍中凝血因子损耗的复杂模式，以及手术创伤后易发生血栓栓塞事件的内膜损伤和之后的凝血系统失代偿。先前的研究表明，单独CPB会导致全身动脉内vWF水平的显著升高，并在第一次POD期间继续升高。另外之前的研究检查了CPB前后个体凝血因子的变化，发现FVIII水平有很高的变异性，基线的平均变化仅为10%，但在CPB后的变化范围为30%到35%。文献表明体外循环后FVIII和vWF水平并不会持续下降，实际上可能会升高。

关于FXIII，已知它在纤维蛋白的交联和稳定中发挥着不可或缺的作用，可防止纤维蛋白溶解，并能单独导致血栓弹性的改变，提示血栓动力学的改善，如凝血时间的减少。原纤维菌 (八爪菌)含有0.20IUmg-1的FXIII活性，该含量在不同产品中可能有所不同。冷沉淀含有约2.8Uml- 1 FXIII活性系数(典型的成人剂量为5-15 ml [10 kg]-1)，与纤维蛋白原浓缩物相比，这似乎不会导致FXIII水平的重要临床改善。在一项针对63名接受CPB心脏手术并经历与纤维蛋白原浓度＜1g dl-1相关出血的儿童的初步研究中，接受纤维蛋白原浓缩液(n=30)的患者与接受冷沉淀(n=33)的患者在CPB停机后，按分组使用纤维蛋白原浓缩液或冷沉淀之后，FXIII水平无差异。纤维蛋白原浓缩液组CPB持续时间为117 min(102-132)，冷沉淀组CPB持续时间为136 min(120-151) (P=0.10)。纤维蛋白浓缩液组使用后FXIII水平为基线水平的80% (72-88%)，而冷沉淀组使用后FXIII水平为基线水平的87% (72-103);P=0.83。然而，总体证据并不支持在该人群中使用冷沉淀对额外凝血因子的补充增量存在优势。

我们的研究有几个局限性必须加以考虑。虽然在冷沉淀和纤维蛋白原浓缩液中都观察到血浆纤维蛋白原有相似增加，但由于供体和生产方法的差异，10u冷沉淀的纤维蛋白原含量在不同地区可能有所不同。我们还观察到在所有CPB时间组中二次探查的比率高，这种情况也在意料之中的，因为这是一个已经经历了临床显著出血可能的预选人群。主要的FIBRES研究没有被用来检测二次探查的差异，而且由于每个CPB时间组的事件数量很少，因此不可能就这一结果得出可靠的结论。再探查的重要风险因素，如关键的术前状态和手术紧迫性，肾功能障碍和术前血小板计数，在CPB时间组中是相似的，这可能最小化了CPB时间对再探查风险的任何额外影响。此外，CPB持续时间较短的受试者，与CPB持续时间较长的受试者相比，大出血和凝血功能障碍的预期较低，可能会出现诊断和处理上的延迟，从而影响再探查的发生率。

点评：

心脏手术与体外循环（CPB）经常并发凝血功能障碍导致大量出血。虽然这种凝血功能障碍是多因素的，但一个重要的原因是获得性低纤维蛋白原血症，这是由于手术和CPB过程中凝血因子的丢失或消耗造成的。纤维蛋白原是初始血凝块/血栓形成和持续维持凝块强度和稳定性的关键凝血因子。在心脏手术中，纤维蛋白原浓度<为2.0g/L与出血量增加、输血和不良结局增加相关。大多数指南建议，当血浆浓度低于1.5-2g/L的临界阈值时，需用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀物治疗。

最近一篇综述研究比较冷沉淀与纤维蛋白原浓缩物，研究提出FIBRES研究中平均CPB持续时间纤维130-140分钟，尚不清楚如果CPB持续时间是200-300分钟的情况下，纤维蛋白原浓缩物是否等效于冷沉淀。在CPB持续时间较长的复杂心脏病例中，有效使用凝血试验来指导产品管理，结合明智的、有针对性的因子浓缩物和异体血成分输血，在CPB后凝血障碍的管理中起着关键作用。本亚研究支持在接受心脏手术并经历出血的患者中使用纤维蛋白原浓缩剂进行纤维蛋白原替代，而不考虑体外循环的持续时间。

编译沈子珒等

审校董榕

顾问：徐美英

执行主编：吴镜湘

主编：吕欣董榕

副主编：郭克芳李懿

出版社：吉林大学出版社

出版日期：2022年6月

ISBN：978-7-5768-0029-6