广谱性免疫细胞治疗，疗程怎么设计才好？要用多少次？多少量？

NK、CIK、DC-CIK细胞疗法可以改善癌症患者的预后，是常规治疗（手术、放疗、化疗等）后对残留肿瘤细胞最有效的治疗方法。在临床研究与转化中，NK、CIK、DC-CIK细胞疗法常常与常规疗法联用，清除残余肿瘤细胞，防止肿瘤的复发和转移，从而延长患者的生存期。

很多患者在选择细胞治疗时，都会存在这样的问题：那么细胞治疗一次回输的数量多少比较好呢？需要做多少个疗程呢？

NK、CIK、DC-CIK细胞治疗研究数目的庞大，此处以CIK治疗为例，来为大家讲述细胞治疗的一次回输的最佳数量，以及回输次数等问题，后续再为大家分析NK、DC-CIK等细胞治疗的相关问题。

Schmidt-Wolf等人在2010年建立了CIK临床试验的国际注册处（IRCC），旨在收集临床数据并标准化CIK细胞疗法。2020年，IRCC汇总了从2010年到2020年全球CIK细胞治疗临床研究数据，其中也统计了各类临床试验细胞回输量和细胞回输次数对疗效的影响等。

一次回输的细胞数量多少合适？ 数量越多越好！

获得足够数量的抗肿瘤免疫细胞是成功应用CIK细胞免疫疗法的关键。CIK细胞从外周血单核细胞（PBMC）中获取并可在体外扩增达1000倍！那么，一次回输的细胞数量，多少合适呢？

IRCC统计的临床研究显示，由于不同的治疗方案和患者的健康状况，CIK细胞剂量和输注次数在不同的研究之间有所不同。在54项CIK细胞研究中，获得了每次回输CIK细胞数量的详细信息，范围从7.9×108至 7.9 × 1010不等。在一些研究中，根据患者的体重计算每次输注的细胞剂量，并根据研究设计采用递增剂量。

据报道，回输的CIK细胞数量最少为6×106可观察到获得客观的响应。Cohen等人认为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）必须扩大到1010（100亿级别）数量才可成功地治疗。因此，1010CIK细胞的数量标准可能是一个不错的选择，许多研究使用了超过1×1010细胞回输到患者体内。

CIK细胞培养与扩增

在选择CIK细胞治疗作为治疗方案时，综合考虑患者的身体状况，一次回输细胞数量越多，治疗效果就更有保证！

回输的次数，会影响疗效吗？ 当然会！

许多研究表明，细胞回输的次数，和患者的总生存期、无病生存期的延长，以及死亡风险的降低显著相关！

一、夏建川教授团队Ⅲ期研究：4个周期细胞治疗，显著降低复发率和死亡风险

夏建川教授团队进行了一项单中心、开放、随机对照的Ⅲ期临床试验。共纳入200名接受肝切除术后的肝癌患者，随机平均分为CIK组（A组）和对照组（B组）。CIK组的所有患者都按照方案的计划完成CI输注的四个周期。每个周期的CIK剂量范围为1.0×1010至1.5 × 1010细胞，每个患者的总剂量范围为4.0×1010至 6.0 × 1010细胞。三名患者在一年后接受了额外的CIK治疗。

在临床试验截止时间后，CIK组的中位复发时间（TTR）为13.6个月，而对照组为7.8个月，CIK组患者的中位复发时间改善了74%。在进一步分析中，与对照组相比，CIK组的1年复发率显著降低了（16%vs29%）；在术后的30个月，CIK组患者的死亡风险显著降低！

1年复发率显著下降

由于本次Ⅲ期临床试验出于成本效益考虑，采用“高剂量、短期、少周期”的治疗策略，3个月内完成4个周期治疗，每个周期的剂量范围从1.0×1010至 1.5 × 1010CIK细胞。从结果来看，一年复发率与30个月死亡风险的显著降低，验证了4个周期CIK细胞治疗效果。三名患者在术后几年接受了额外的CIK输注，到了试验截止日期，没有任何复发。

试验数据为我们提供了线索，表明更多的回输和更长的CIK治疗维持时间可能会导致更好的生存率。

二、韩国Ⅲ期研究：60周CIK治疗，无复发时间延长

无独有偶，韩国一项多中心、随机对照、开放的Ⅲ期临床试验，在治愈性治疗后60周（1年多）内接受16个周期的CIK细胞回输的患者，他们的总生存期和无复发生存期明显更好。

试验共纳入230名接受手术切除、射频消融或经皮乙醇注射的肝癌患者，随机分为接受CIK细胞治疗的免疫治疗组（n = 115）或不接受CIK细胞治疗的对照组（n = 115）。治疗组每次回输平均6.4×109CIK细胞数量，持续60周，共接受了16次CIK细胞回输。

试验结果表明，免疫治疗组（44.0 mo）的中位无复发生存期（RFS）比对照组（30.0 mo）长14.0个月。两组的中位总体生存率（OS）均未达到（即截止到数据统计截止日期，远超一半患者还活着），免疫治疗组的OS比对照组长（HR，0.21，p=0.008）。

CIK治疗组与对照组RFS、OS生存率对比

持续1年多的CIK细胞回输，可让肝癌患者的中位无复发生存期延长了14个月，证明了CIK细胞治疗回输的次数越多，持续的时间越长，患者能从CIK细胞治疗中持久获益。

三、回顾性研究：接受大于4周期CIK治疗患者，生存期更长

该研究回顾性分析了64例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中32例单纯化疗或序贯放疗（常规治疗，对照组）和32例接受常规治疗和序贯CIK输注（研究组）的患者。

在54个月的随访中，研究组的中位总生存期（OS）和进展时间（TTP）明显长于对照组。≥4周期亚组的中位OS明显长于<4周期亚组。接受≥4个周期CIK细胞治疗的患者的CIK细胞百分比高于接受<4个周期CIK细胞治疗的患者的CIK细胞百分比。此外，较长的治疗间隔对CIK细胞的扩增产生负面影响。

≥4周期亚组的中位OS明显长于<4周期亚组

总结

CIK治疗作为常规治疗的联合治疗手段，一次回输的数量和回输次数，都和最终患者能否受益息息相关。多项研究证实，在接受CIK细胞治疗时，需要选择一次回输量达1×1010的为佳，并且持续接受治疗，次数越多，受益就越持久。

参考文献：

1.Ten-year update of the international registry on cytokine-induced killer cells in cancer immunotherapy.JCP.2020

2.Influence of the number and interval of treatment cycles on cytokine-induced killer cells and their adjuvant therapeutic effects in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).Inter Immunl.2017

3.A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma.Onco.2016

4.Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma.Gastroenterology.2015