谁才是无创血糖测量技术的最优解？跨学科、跨方向合作才是大势所

导读

和义广业【行业分析】之无创血糖技术系列，本篇主要介绍无创血糖测量技术之电阻抗及能量代谢守恒法。另外，在本篇中作者也对无创测血糖技术做了总结和展望。

一、电阻抗

1. 原理

人体皮肤分为三层——表皮、真皮和嵌入血管的皮下组织。

表皮是皮肤的最外层，起到保护屏障的作用。由四到五层薄组织组成——基底层、棘层、颗粒层、角质层，各有不同的功能。表皮的最外层是角质层，主要由嵌入致密脂质基质中的角质细胞（角质形成细胞的片状无核细胞）组成。颗粒层有助于诱导细胞脱水，然后细胞死亡和交联角蛋白纤维。角质层和颗粒层一起形成对化学品和分析物的疏水屏障。

在表皮以下，真皮主要由致密的不规则结缔组织组成，具有许多用于间质液的结构，包括血管、毛囊和汗腺。血液和其他组织之间的电解质和水不断交换以维持体内平衡，从中可以获得葡萄糖信息。由于血液和组织细胞对不同水平的葡萄糖产生特异性反应，真皮中的电解质平衡会随着血糖水平的变化而变化，从而导致电传导的变化。基于皮肤阻抗的传感器通常附着在前臂或手背的皮肤上（这两个位置的皮肤较薄，血管较大）。

因此，血糖水平会极大地影响人体血液的介电特性，施加在皮肤上的高频电场可以穿透皮肤表面到达下面的血管。一些研究证实，皮肤介电常数随血糖水平发生显著变化，这构成了通过皮肤阻抗测量进行血糖监测的基础。

皮肤的阻抗模型可以用电阻和电容的网络建模，如图所示的“科尔模型”，因其简单性和测量数据的良好拟合性被广泛应用，模型公式为：

其中，R1代表角质层的阻抗，范围在0.1-5000kΩ cm2；C与R1并联，代表皮肤顶层的电容数值；R2与较深的皮肤组织和汗液等其他干扰因素相关，大概在0.1-1kΩ cm2。 在电气上，表皮通常被模拟为电容器和电阻器的并联组合（图中的C和R1）。角质层由15-20层死细胞组成，厚度约为10-40μm，相对介电常数约为15-20。角质层单位面积的电阻和电容在105Ωcm2和30nFcm-2。角质层阻抗占皮肤测量的整个阻抗的主要部分，并且在1 Hz至10 kHz之间的相对较低的频率范围内占主导地位。底层真皮和皮下组织富含血管网，为皮肤提供营养。因此，它们的电阻大大降低，电容成分可以忽略不计。因此，表皮下方的组织由电阻器（图中的R2）表示。然而，角质层的电阻对于血糖监测并不重要。相反，只有下层组织的交流和直流电导率与血糖相关。当交流频率较高时，电流可以穿透细胞膜，这相当于通过C电容传导绕过R1。因此在高频范围内测量的皮肤阻抗可以更好地反映皮肤深层的电特性。在高于200 kHz的频率下，角质层的影响显着降低，基于皮肤阻抗的技术可以有效地估计血糖的变化1。

2. 问题点及研究现状：

基于电阻抗方法的无创血糖产品，瑞士的Pendragon Medical,Ltd.公司根据Andreas Caduff的研究生产了一款名为Pendra的增强型血糖监测数字手表，且获得了CE认证，但是该产品经过了很短的一段时间，在2005年就退市了。他们的产品主要存在以下问题：

（1） 传感器贴合问题一般来说，基于电阻抗原理的传感器需要与皮肤有良好的贴合，以保证能够持续采集到相关信号，但是由于长期使用时，用户会有运动，但是传感器与皮肤接触面发生变化，进而导致阻抗变化，导致测量数据变化，影响血糖水平的准确性。

（2） 皮肤表面阻抗变化由于身体自然的新陈代谢导致的皮肤表面出现汗液以及其他干扰物质，均会影响传感器测量到的皮肤电阻抗值，进而影响血糖水平的准确性。

（3） 模型优化目前的电阻抗相关研究的血糖参数预测模型尚不能达到临床或医疗器械相关标准规定的范围内，模型仍需要优化。

二、能量代谢守恒法

1. 原理

人体为维持正常的生命活动，需不断地进行新陈代谢活动，完成人体与外部物质的交换以及自身物质和能量的交换，葡萄糖作为主要的能源物质，最终会氧化成水、二氧化碳和能量。生化反应如下:

能量的转换主要通过以下几种方式：

１）以人体热负荷的形式储蓄在体内；

２）通过对外界做功消耗；

３）以热能的形式散发出体外，即散热；

４）其他转换途径，如供给其他生物反应所需能量。当人体处于静息状态时，短时间内手指的毛细血管中葡萄糖的物质代谢完成的同时也完成了能量代谢。此时可做以下假设：

１）在短时间内手指热负荷为0；

２）人体处于静息状态，不对外做功；

３）供给其他生物反应的能量所占比例很小，可忽略。因此，代谢所产生的能量主要去向是以热能的形式散发到体外， 其主要方式是热传导、热蒸发、热对流和热辐射3。

根据能量代谢守恒原理，代谢产生的热量与血液中的血糖（blood glucose 简称BG）和含氧量线性相关，血液中的含氧量又与血氧饱和度、心率及血流速度密切相关。热量的散发可通过体温、代谢率等生理参数反映出来。基于能量代谢守恒原理的无创血糖检测模型可表示为：

鉴于人体代谢的产热与散热是一种动态平衡关系，即人体新陈代谢产生的热量与蒸发、传导、对流和辐射所散发的热量代数和相等，而散热量通过体表与环境温湿度、辐射温度等参数表现出来，因此，通过测量实时环境指数及各生理参数就可得到相应时刻的代谢产热量3。

能量守恒法无创血糖检测仪硬件部分主要由3个模块组成：

１）指端血氧红外检测模块，该模块可检测血氧饱和度、血流速度和心率的数值，通过串口传送给上位机；

２）指部代谢率检测模块，包括测量环境和手指参数的各个传感器，用于完成散热量的测量；

３）检测电路板，包括信号调理电路、模拟滤波电路、信号放大电路、ＵＳＢ接口电路、液晶显示、单片机及其外围电路、电源等，其主要功能是完成信号的采集和预处理，包括调理、滤波、放大、Ａ／Ｄ转换等。在红外检测模块，将手指置于夹子指腔区，上端的红外发射传感器发射双波长红外光，穿过手指被下端红外接收传感器接收，通过检测红外光的变化，结合相应算法获得手指血氧饱和度、血流速度和心率。在手指代谢检测模块，当手指置于夹子指腔区时，指表温度传感器和指表湿度传感器可测得指表温度、湿度，而辐射温度传感器可检测指表辐射温度和环境辐射温度。结合仪器外部的环境湿度传感器和环境温度传感器测得的数据，即可计算出辐射散热量、蒸发散热量和对流散热量。传导散热量占总体散热量的比例仅为3％，可通过系数补偿。系统软件是整个检测仪各部分协调工作的核心, 在它的控制下, 仪器完成系统自检、数据采集、数据 计算、结果分析等功能。算法设计主要是根据能量代谢守恒法的相关理论, 并结合硬件结构的特点以及集成无创血糖传感器的结构, 设计出可行的算法流程。

2、问题点及研究现状：

无创血糖仪就是基于能量代谢守恒方法的无创血糖产品，且于2019年获得了NMPA认证，但目前该产品的销售并不理想。产品主要存在以下问题：

（1） 外部环境多变复杂，很难满足所有环境下的准确检测。

（2） 个体差异化，比如皮肤状况、人种、年龄等会导致传感器检测到的参数不同，进而基于参数计算的血糖值也会出现误差。

无创测血糖技术总结5

光学和微波方法的优势在于其非侵入性和连续监测，不会给人体造成不适。然而，就研究现状而言，测量值可能与实际血糖值相关性不高，且线性范围较窄，因此需要进行后续算法校正。对于样品零件，个体差异（包括年龄、肤色、皮肤状况等）将对测量结果造成较大误差，导致仪器的一致性、稳定性和可靠性未得到有力证明。在检测部分，还存在检测手段复杂、检测部位苛刻、检测过程繁琐、对检测设备要求高、背景信号干扰大等问题。上述三个限制可能会限制其作为家庭商业血糖仪的应用前景。电化学方法主要利用某些生物流体（如唾液、眼泪、汗液和ISF）与血糖浓度之间的相关性，通过测量这些体液中的葡萄糖含量间接获得血糖值。但其存在灵敏度低、测量结果滞后、需要校准、舒适性差等缺陷。而且容易造成皮肤损伤，仍然是制约其发展的重要难点。此外，目前的研究还缺乏大样本人群的临床试验数据。为了在电化学水平上提高葡萄糖传感器的灵敏度，通常使用纳米电极（如纳米金电极、石墨烯或碳纳米管电极等）。虽然传感器的灵敏度有所提高，但也出现了其他问题，如原材料成本高和不适合大规模生产。所有这些技术都间接而非直接地测量血糖水平，因此测量的血糖水平与实际血糖水平之间存在差异，需要进行后续校正。然而，与光学和微波方法相比，电化学方法在无创血糖的商业化前景方面具有更多优势。未来，如果非侵入式电化学传感器的第三代工程酶和电极材料能够取得突破，解决灵敏度、成本等问题，可以预见，这将给当前的血糖仪市场带来前所未有的技术革命和一波升级浪潮。在未来的研究中，如果能结合更多的物理参数（如pH、温度、湿度、频率）和其他与血糖相关的生物标记物来校正测量结果，以提高无创皮肤血糖测量的准确性及其与血糖水平的相关性，实现对高血糖和低血糖患者的持续监测，可能是解决方案的一个更主流、更可行的方向。总之，未来在可穿戴设备上集成一系列功能模块是一种趋势，这需要生物材料、医学、计算机科学、电化学等领域的跨学科、跨方向合作。这样，就可以开发出更加稳定可靠、灵敏高效、便携舒适、智能化、现代化的无创监测和闭环给药装置，以满足商业化市场的预期。