【肾世图卷】尿毒症脑病

尿毒症性脑病是一种急性或慢性肾脏病导致认知和神经系统功能障碍的综合征

尽管该综合征没有统一的定义，但主要的定义特征见表

诊断通常是一种排除性诊断，只有通过肾脏替代治疗(KRT)改善认知功能和症状才能得到验证

01、流行病学

由于缺乏明确的定义特征，使得数据差异较大

目前认为CKD患者的认知障碍患病率高达10%至40%，取决于认知障碍评估方法和CKD分期

严重的脑病在进行性CKD患者中可能并不常见，因为大多数患者在出现严重的中枢神经系统表现之前，已开始计划中的肾脏替代治疗

在急性肾损伤的情况下，因为GFR的下降难以预测，且下降迅速，难以统计

02、病理生理学

尿毒症脑病的病理生理学是复杂的和多因素的，目前仍然知之甚少

除了传统的心血管危险因素(如糖尿病、炎症、高血压和血脂异常)外，与肾脏损害相关的非传统危险因素(如尿毒症毒素)也可能使CKD患者易患神经系统疾病👇

潜在的驱动因素是肾功能受损，导致代谢物滞留、激素代谢改变、电解质和酸碱平衡的变化，以及血管反应性、血脑屏障(BBB)转运和炎症的变化。各种影响相互作用，影响中枢神经系统功能👇

1、尿毒症毒素

 尿毒症滞留溶质或尿毒症毒素与神经毒性有关，表示目前确定的尿毒症神经毒素

胍基化合物

◾ 胍，尤其是肌酐、胍、胍基琥珀酸和甲基胍，与神经兴奋和认知障碍以及探索性社会行为障碍有关

◾ 这些作用是通过抑制由γ-氨基丁酸、激活甘氨酸受体和/或激活与N-甲基-d-天冬氨酸受体引起的全细胞电流造成

高级糖基化终产物

◾ 与皮质神经元细胞的剂量依赖性死亡、脑梗死病灶扩大以及通过与晚期糖基化终产物受体相互作用导致认知功能下降有关

◾ 这种变化的发展是渐进的，而不是快速的

色氨酸代谢物

① 硫酸吲哚酚

◾ 动物试验数据提示其与神经毒性相关，机制可能为通过氧化应激和蛋白激酶抑制诱导星形胶质细胞凋亡， 抑制有机酸转运体，导致其他神经毒素和神经递质及其代谢物去除减少

◾ 一项观察性研究中，使用简易精神状态检查和认知能力筛查工具评估的硫酸吲哚酚与认知功能呈负相关。在调整混杂因素后，这种相关性仍然显著

② 吲哚-3-乙酸、犬尿氨酸和喹啉酸

◾ 在一项观察性靶向代谢组分析中，吲哚-3-乙酸与认知功能障碍相关，然而这并不能说明因果关系

◾ 急性注射犬尿氨酸，作为犬尿酸的前体，损害认知灵活性。这种作用受到烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂加兰他敏的调节

◾ 喹啉酸是犬尿酸的代谢物，是公认的神经毒素，通过神经炎症和BBB改变发挥其活性

对甲酚硫酸盐

◾ 在单侧肾切除小鼠的一项实验研究中，对甲酚硫酸盐给药会导致行为障碍和神经变性，包括氧化应激和炎症

β2 -微球蛋白

◾ 在一项评估小鼠衰老过程中功能性神经系统变化的里程碑式研究中，β2-微球蛋白被确定为一种促衰老因子，以年龄依赖性方式损害海马认知和修复功能

◾ 全身或局部注射到海马区的外源性β2-微球蛋白，即使在年轻健康小鼠中也会使海马区依赖性认知功能和神经细胞再生能力失调

甲状旁腺激素

◾ 在犬的实验性CKD中，甲状旁腺完整的动物的脑灰质和白质中钙的增加比甲状旁腺切除的狗更多，仅在甲状旁腺完整的动物中观察到脑图变化

◾ 在实验性急性AKI中，观察到的脑电图变化可以通过甲状旁腺切除术在很大程度上改善

◾ 对肾功能正常或AKI+切除甲状旁腺的犬使用甲状旁腺激素，会引起与肾功能衰竭犬相似的脑电图变化

图示总结了尿毒症毒素与脑血管/神经系统并发症之间直接关联的临床前和临床研究

2、氨基酸

1980年代的研究表明，肾功能不全患者脑脊液和大脑皮层中具有神经递质潜力的氨基酸发生了巨大变化

血液透析患者的甘氨酸/缬氨酸比值增加，支链氨基酸的脑脊液/血浆比值降低；在急性和慢性尿毒症大鼠中多种氨基酸增加，包括谷氨酰胺和甘氨酸

这些神经递质的重要性已在几种非尿毒症性脑病中得到证实，如肝性脑病

3、代谢性酸中毒

一些尿毒症神经毒素，如硫酸吲哚酚，会增加有机酸负荷

酸中毒在尿毒症脑病中的病理生理作用难以界定

在没有明显尿毒症，但是有严重酸中毒时可出现脑病

然而在某些情况下，纠正酸中毒并不能改善脑病

因此酸中毒和尿毒症脑病之间的独立联系仍然是推测性的，需要进一步研究‘

4、儿茶酚胺

早期研究表明，尽管血浆浓度增加，但CKD动物大脑中的儿茶酚胺耗竭，且这种减少可能在尿毒症性脑病的病理生理中发挥作用

5、透析因素

透析方式与认知障碍的发展有关

与腹膜透析相比，血液透析导致快速的体液转移，导致血压大幅波动

透析中低血压与脑萎缩有关，而血液透析时的血流动力学不稳定也与脑损伤有关

图示在HD治疗过程中，导致老年患者的脑血流量减少。使用positon emission tomography–commputed tomography技术，在多个不同的大脑区域观察到血流量的减少

理论上腹膜透析引起的严重脑损伤相对较少。然而腹膜透析患者的认知障碍患病率仍然很高

6、贫血和铝

CKD患者通常伴有贫血，与中风和认知障碍的发生率增加有关；然而因果关系难以确定

尚不清楚贫血是直接影响认知(通过减少灌注/氧合)，还是通过较高的脑血管事件风险间接影响认知

研究经常因使用促红细胞生成剂而造成混淆，高剂量的促红细胞生成剂也会增加卒中风险

铝在脑部沉积会导致透析患者痴呆；目前严格的水测试和限制使用铝基磷粘合剂基本上消除了这种情况

03、临床表现和评估

对疑似尿毒症脑病患者进行评估的关键要素是排除其他脑病病因，确定神经系统变化的严重程度，并评估是否需要紧急透析

区分尿毒症脑病和其它中枢神经系统疾病相当困难，因为缺乏明确的临床和实验室检查结果

尿毒症性脑病的典型特征是感觉器官的变化，包括记忆丧失、注意力不集中、抑郁、妄想、嗜睡、易怒、疲劳、失眠、精神病、昏迷、紧张症、癫痫发作和昏迷

病史和体格检查可能会发现认知障碍，也会出现肌阵挛性抽搐、震颤、构音障碍、眼球震颤、视乳头水肿、激动、手足抽搐，癫痫发作(通常是强直阵挛)和昏迷

可能出现口齿不清、瘙痒、肌肉抽搐或不宁腿以及恶心和呕吐等胃肠道症状

可能存在其他GFR严重降低的症状，例如体液潴留

实验室检查为肾功能衰竭的特征性表现，伴有血清肌酐和血尿素氮升高以及代谢性酸中毒和高钾血症，贫血也很常见

使用CT或MRI对中枢神经系统进行成像，对于排除脑病的其他病因最有用

在大多数尿毒症脑病病例中，影像学检查正常或显示非特异性表现

表示CKD患者认知障碍的危险因素

AKI

✔ 在严重AKI患者中，脑病通常发生在GFR下降后的几天内

✔ 由于GFR快速下降，可能会出现更严重的精神错乱、谵妄、癫痫发作和昏迷等症状

CKD

✔ 在CKD患者或透析不足的终末期肾病患者中，尿毒症脑病的发作可能更隐匿(数周或数月)，因此在出现更严重的认知功能障碍之前可能无法识别

✔ 疲劳、厌食、体重减轻和恶心等症状最为突出。认知功能障碍的发展可能是缓慢渐进的

✔ 睡眠障碍，包括总睡眠时间减少、失眠、白天嗜睡、昼夜节律改变、睡眠呼吸暂停和不安腿综合征，也很常见

✔ 可能需要多次透析才能看到最大的益处

✔ 多次透析后仍持续存在的神经系统症状更可能代表不可逆的神经系统疾病或存在其他合并症

04、鉴别诊断

尿毒症性脑病是一种排除性诊断，主要基于开始肾脏替代治疗后临床状况的改善

当考虑尿毒症性脑病作为中枢神经系统症状的病因时，在开始透析后延迟、不完全或没有神经功能恢复的患者，至少需要3至5个疗程，应仔细检查其症状的其他可能解释👇

05、治疗

任何旨在对抗CKD相关认知障碍策略的核心在于预防

1、不需要透析的CKD患者策略

① 使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)靶向减少白蛋白尿，与较慢的认知能力下降有关

对ONTARGET/TRANSCEND试验数据进行的多变量调整事后分析(其中25%的参与者患有CKD)表明，与白蛋白尿增加或无变化的人相比，能够减少20%至40%或完全消除白蛋白尿的参与者，简易精神状态检查得分为3或更高

② 强化血压控制

在SPRIN 中评估了强化血压控制的益处，其中包括近3,000名eGFR < 60 mL/min/1.73m2的个体

SPRINT MIND 结果表明，与标准血压控制相比，随机分配到强化血压组与轻度认知障碍发生率较低相关，与CKD状态没有显著相互作用

2、透析患者的策略

① 透析

最常见的血液透析是首选疗法，旨在降低尿毒症潴留溶质的浓度

血液透析通常以低血液(200-300ml/min)和透析液(400-600ml/min)流速以及较短的时间开始，尽量减少透析不平衡综合征和脑水肿的风险

减轻尿毒症性脑病患者脑水肿风险的基石是避免血浆渗透压的严重降低，包括部署具有较小膜表面的透析器，低清除率的连续KRT(<20ml/kg/h)，以及使用高于10mmol/l的透析液钠

有效的溶质去除通常会在几次透析过程后改善CNS症状

重要的是要认识到血液透析在去除小的水溶性溶质方面最有效，而一些尿毒症潴留溶质没有被有效去除，因此认知功能可能不会完全正常化

最近的一项荟萃分析汇总了现有的透析液冷却试验，指出冷却透析液可使透析中低血压降低70%。理论上，冷却可以防止血液透析期间发生的脑血流量减少和重复性脑损伤

②血液灌流

与80名接受维持性血液透析的患者相比，78名接受维持性血液透析+血液灌流的患者睡眠质量有所改善，夜间褪黑激素水平增加，然而没有评估尿毒症毒素的浓度

需要更多数据来支持使用这种治疗方案

③ 移植

10名活体肾移植受者在手术后3天内观察到，硫酸吲哚酚、马尿酸和p-甲酚硫酸盐下降

与维持性血液透析患者和CKD4-5期患者相比，3个月后移植组在5个领域的认知功能评估，包括记忆、注意力、信息处理速度、抽象推理和执行功能，处理速度均有所提高

另一项研究调查了21名移植肾受者在手术后平均8.5个月的认知功能。在评估处理速度、注意力、短时记忆、收敛思维和执行功能的认知和精神运动测试中表现有所改善

3、其它措施

包括

① 治疗营养缺乏

② 通过补充铁和促红细胞生成素纠正贫血

③ 治疗甲状旁腺功能亢进

④ 治疗代谢性酸中毒和其他电解质失衡

⑤ 审查可能引起中枢神经系统副作用的药物

4、治疗副反应

透析不平衡综合征可能在透析开始时出现

与尿毒症性脑病一样，透析不平衡综合征是具有典型临床特征的排除性诊断

最明显的是血液透析期间或之后出现或恶化的CNS问题。可能包括恶心、意识改变、头痛、震颤、肌阵挛和癫痫发作，最终可能导致死亡

假设的机制包括急性透析引起的渗透压变化，尿素的快速去除导致血脑尿素梯度和MRI证实的脑水肿

治疗

◾ 当怀疑脑水肿时，应停止透析治疗

◾ 如果治疗中断后症状持续或恶化，则应予以颅内压降低治疗，如抬头位(15°–30°)、镇静、镇痛和机械通气以预防高碳酸血症。必要时使用甘露醇(每4-6小时最多0.5-1g/kg)或高渗盐水(7.5%溶液，每4-6小时100 ml)作为渗透剂

◾ 值得注意的是，在透析患者中使用渗透剂会加重血管内充血，可能导致肺和心脏充盈压突然增加，从而可能导致心力衰竭和肺动脉粥样硬化的急性失代偿

◾ 没有残余肾功能且有容量超负荷和/或心力衰竭证据的患者特别容易发生此类并发症

◾ 在难治性病例中，已成功实施腰椎引流和侵入性脑脊液分流以降低颅内压

5、未来发展方向

① 通过将高通量分析方法与临床数据库相结合，寻找特定临床体征或功能评分与溶质浓度之间的生物统计学关联

◾ 这些方法为识别尿毒症潴留溶质和将溶质浓度与临床重要症状相关联带来了希望

◾ 对这些溶质的鉴定可以导致更直接的去除或药物策略，以改善症状和结果

② 开发和实施替代策略以降低尿毒症毒素浓度的潜在影响

◾ 通过新的体外去除方法或通过其他机制(如减少肠道生成或保留肾功能)影响CKD中的溶质浓度

◾ 肠道微生物组产生了许多具有神经毒性潜力的溶质，通过影响这一生成过程可能成为尿毒症脑病的一种有希望的治疗选择

◾ 然而由于肠道微生物组也产生神经保护溶质(如吲哚和吲哚-3-丙酸)，因此此类疗法应注意保持或恢复有益和有害化合物之间的平衡，而不是减少所有代谢物的产生

③ 在痴呆症病例中补充退化神经元的干细胞疗法面临着许多挑战 

尿毒症性脑病是一种复杂的综合征，常见于肾功能严重下降的患者

图总结了该综合征的病理生理学和治疗的关键要素

识别可能导致精神状态改变并需要特定治疗的混杂条件至关重要

目前的治疗侧重于透析或移植，以清除足够水平的尿毒症潴留溶质

需要进一步的研究来了解CKD患者血管疾病过多的原因，以及测试预防或限制认知能力下降的新策略

Ref

1 Kidney Int. 2022 Feb;101(2):227-241

2 Am J Kidney Dis. 2019 Dec;74(6):782-790

3 Nephrol Dial Transplant. 2021 Dec 28;37(Suppl 2):ii33-ii44

4 Nat Rev Nephrol. 2020 Aug;16(8):452-469

5 J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021 Sep;30(9):105529

by 肾世风云 · 钟钟