婴幼儿阿片类使用

来源：Luffy医学频道

~婴幼儿阿片类使用~

阿片类药物广泛用于婴幼儿中重度疼痛的治疗，尤其是在术后早期。想要安全有效地使用阿片类药物，首先需要对患者进行仔细筛选，了解与患者年龄相关的代谢差异、剂量滴定，同时积极治疗阿片类药物引起的不良反应。在过去的30年里，为儿童开具的阿片类处方经历了周期性波动。20世纪60年代和70年代的一系列病例表明，儿科患者，特别是婴幼儿，在手术后或癌症晚期接受阿片类镇痛药的剂量不足，造成这一现象的部分原因是人们缺乏对阿片类药物代谢过程的了解，以及评估儿童疼痛的能力有限。随着对阿片类药物的药代动力学、发育神经解剖学和有效的疼痛评分的深入了解，促使更合适剂量的阿片类药物及其在婴幼儿疼痛管理中的广泛应用。20世纪80年代和90年代，阿片类药物在许多发达国家已广泛用于治疗术后疼痛和癌症疼痛。不过，在过去的15年里，阿片类药物滥用已经成为一个主要的公共卫生问题，特别是在美国。除了阿片类药物滥用的问题外，由于阿片类药物在患者术后恢复期的不良反应，减少阿片类药物用量已成为术后疼痛管理的一个重要主题。

目前，人们越来越关注儿童多模式疼痛管理办法和ERAS方案。已有很好的证据表明，对乙酰氨基酚-NSAID联合区域麻醉有助于减少阿片类药物的用量并增强术后镇痛效果。但加巴喷丁和小剂量氯胺酮作为多模式疼痛管理方案组成部分的研究却显示了不同的结果。虽然对儿童进行的多组分ERAS研究有限，但有研究结果显示，特发性脊柱侧弯的青少年患者接受后路融合术后，采用集束化护理，患者术后可早日实现下地活动并缩短住院时间。

1.阿片作用的个体发生

阿片受体在妊娠中期广泛分布于前脑、脑干和脊髓。其功能随着胎儿的发育和出生而逐渐成熟。例如，相关研究发现，虽然幼年大鼠（出生后第5天）的脑干和前脑中分布有大量的阿片受体，但根据脑纹状体中三磷酸鸟苷与脑啡肽结合比例的测定，幼年大鼠脑标本中Gi/o偶联蛋白所占比例不到成年大鼠的5%。

关于急性或慢性阿片类药物使用对生长发育的影响，目前已有一系列广泛的动物研究。例如，人们发现，在大鼠出生前和出生后早期长期接触阿片类药物，可导致大脑体积、神经元存储密度和树突状细胞发育减少，从而引起学习和运动功能障碍。另外，幼年大鼠如果长期接触阿片类药物，可产生耐受性、戒断症状及阿片类药物诱发的痛觉过敏，且阿片类药物、氯胺酮和其他药物对发育中动物的影响也会因疼痛、损伤和（或）炎症的存在而发生改变。在一些模型中，在损伤或炎症之前使用阿片类药物具有明显的长期益处。因此，基于动物研究对接受重症监护的新生儿使用镇痛药的好处或危害进行推断应非常谨慎，部分原因是大多数动物模型不能完全模拟人类在长期重症监护情况下出现的所有情况。

对于接受重症监护的新生儿而言，他们会经历大量损伤性操作和机械通气，这本身就会给患儿带来巨大的应激和痛苦。已有一些研究就阿片类药物对机械通气新生儿的镇痛、不良反应和潜在的长期影响进行了调查分析，这些阿片类药物包括按计划给予和在进行特定损伤性操作时给予。在NEOPAIN试验中，与对照组相比，长期接受吗啡注射的婴儿并没有表现出更长时间的神经损害，但基本上也没有证据表明采取上述措施对患儿疼痛带来任何益处，且在开放性试验中，不定期的增加吗啡治疗剂量可能会导致更糟糕的结果。除此之外，吗啡对早产儿疼痛过程中疼痛行为指标的影响很小。目前，关于在危重症新生儿中使用阿片类药物或镇静药的利弊仍未达成共识。危重症新生儿和儿童长期接受阿片类药物治疗通常容易产生阿片类药物耐受；当中断或停止使用阿片类药物时，患儿还有可能会出现戒断症状。

在选择具体的阿片类药物时，应考虑多种影响因素，包括对口服和肠道吸收的耐受性、药物不良反应、疼痛的严重程度及疼痛是否加剧。例如，对于能够耐受口服且胃肠道吸收功能良好的儿童而言，口服给药是治疗轻度至中度疼痛的首选。对于疼痛严重需要迅速控制、疼痛极速加剧或口服给药无法耐受的患儿，则应采用静脉途径给药。

2.阿片类药物的不良反应及其治疗

使用阿片类药物可能会引起一系列不良反应，包括恶心、呕吐、便秘、尿潴留、瘙痒、镇静和呼吸抑制。虽然某些患儿可能会因为使用的阿片类药物不同而产生不同的不良反应，但很少有数据表明常用阿片类药物的不良反应存在很大差异。对大部分患儿而言，阿片类药物的严重不良反应，如持续恶心或瘙痒，可能与疼痛一样令人痛苦。术后镇痛应考虑减少阿片类药物用量，包括使用NSAID，以避免阿片类药物在术后恢复过程中产生不利影响。

阿片类药物的不良反应可同时通过作用于外周和中枢部位产生。例如，阿片类药物引起的恶心和呕吐涉及化学受体触发区和胃肠道内受体激动药的活性。一些阿片类药物通过外周组胺释放产生瘙痒，然而，鞘内小剂量吗啡注射可导致患者出现严重瘙痒，这就意味着脊髓角和尾状核的信号和神经传递是一个重要原因。

阿片类药物不良反应应积极预防并治疗。制订一个包括不良反应管理方案在内的主动程序有助于治疗的快速实施。对使用阿片类药物后出现不良反应患者的评估应包括不良反应的严重程度、患者的不适程度、阿片类药物治疗的预期持续时间，以及仔细鉴别可能被误认为是阿片类药物不良反应的其他因素。例如，严重瘙痒可能是由于阿片类药物的使用，但也可能是对其他药物的过敏反应。

在接受阿片类药物治疗的患者中，几乎普遍存在便秘现象，即便是患者短期使用。因此，对于预计需要超过1~2剂阿片类药物的患者应常规使用刺激性泻药。甲基纳曲酮不易透过血脑屏障，可用作外周型阿片受体拮抗药。该药物已被用于治疗阿片类药物引起的难治性便秘。儿童服用甲基纳曲酮的剂量是从成人研究中推算得来。

对某些患者来说阿片类药物引起的瘙痒症状和疼痛一样使人痛苦不堪。在接受肠外阿片类药物治疗的患者中，瘙痒的发生率约为13%，而在接受鞘内或硬膜外阿片类药物治疗的患者中，瘙痒的发生率可达20%~80%。阿片类药物引起的瘙痒可能是通过激活大脑和胶状质中的阿片受体而产生的。虽然人们习惯使用抗组胺药物来治疗瘙痒，但研究证据显示，使用μ受体拮抗药，如纳洛酮注射液，既可以治疗阿片类药物引起瘙痒，也可以治疗该类药物引起的恶心。除此之外，抗组胺药物会加重阿片类药物引起的镇静、便秘和尿潴留。在一项前瞻性随机试验中，46名名儿童术后使用吗啡自控镇痛同时接受小剂量纳洛酮[0.25μgkg·h)]输注，结果表明，阿片类药物引起瘙痒和恶心的发生率和严重程度均显著降低。且口服小剂量纳洛酮后，患者的疼痛评分和吗啡使用量也并没有增加。超低剂量纳洛酮输注显示，阿片受体与G-刺激蛋白和G-抑制蛋白的结合存在差异，因此不会导致镇痛作用逆转。纳布啡是一种广泛使用的口型受体拮抗药，用于治疗阿片类药物引起的恶心和呕吐，但该药物在儿科患者中的疗效，其结果显示并不一致。

恶心和呕吐是患者不适的主要来源，特别是发生在术后期间。相关研究证实，术后恶心呕吐的发生与术后阿片类药物用量密切相关，但也应考虑电解质紊乱或肾功能损害等其他原因。昂丹司琼是一种选择性的5-HT3受体拮抗药，常用于治疗恶心和呕吐。吩噻嗪类、丁酰苯类和甲氧氯普胺也常用于止吐，但这些药物存在锥体外系反应的相关风险。目前，已有充分的证据支持使用小剂量纳洛酮治疗阿片类药物引起的恶心呕吐。其中，小剂量纳洛酮治疗阿片类药物引起的瘙痒和恶心的标准剂量为0.25μg/(kg·h)。

患有晚期癌症的儿童通常会感到疲倦和困乏，而阿片类药物的使用往往会加重这些症状。除此之外，还应考虑其他引起疲劳的可治疗的病因，如贫血、睡眠障碍和抑郁。一项针对141名死于癌症的儿童父母的横断面研究提示，近96%的患儿感到疲劳，近50%的患儿感到非常疲劳16。但这其中只有13%的患儿接受了直接治疗。使用阿片类药物过于积极地治疗疼痛可能会进一步加剧疲劳和困倦。哌甲酯是一种肾上腺素受体激动药，其可间接增加多巴胺和去甲肾上腺素的释放。成人研究支持使用哌甲酯对抗阿片类药物引起的镇静和疲劳。此外，哌甲酯还可以提供部分镇痛，并具有抗抑郁作用，这对晚期癌症患儿尤其有益。

文章选自：Gregory’s Pediatric Anesthesia