【话险危夷】谵妄预防措施对接受心血管手术的老年患者术后认知功能障碍的影响

1.引言

手术和麻醉后的认知障碍仍然是老年人最常见的并发症之一，特别是那些先前存在认知障碍或衰弱的人。在70岁及以上的患者中，几乎一半的患者在术后1个月可以确定其认知能力变化，15%的患者在术后6个月随访时仍然存在认知能力变化。术后谵妄及其他长期认知功能障碍与不良预后相关，可导致患者生活质量和功能状态下降。虽然预防术后谵妄的措施已纳入临床指南，但关于术后神经认知障碍(pNCD)预防的证据仍然很少。

在2018年建立pNCD的统一定义之前，不同的诊断标准和评估导致该领域的研究结果高度不一致，在很大程度上阻碍了研究结果的通用性，从而无法得出明确的结论。由于术后谵妄与pNCD可能是相互依赖的，并且有共同的诱发因素，因此可以认为，其中一种的预防措施可以减少另一种的发生率。了解在常规临床实践中降低长期认知能力下降发生率的可行措施，有助于提高老年人围手术期护理质量，有助于了解术后神经认知障碍，特别是关于术后谵妄和pNCD疾病模式的重叠或划界。

2.方法：

本研究获得了汉堡医学协会当地伦理委员会（编号 PV4654）的批准，并在 ClinicalT rials.gov 注册（标识符NCT03060174；2014年6月16日）。获得所有参与者的知情同意，研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的。该试验是在 CONSORT 声明之后报告的。在这项前瞻性随机对照试验中，609 名患者从 2014年5月到 2018年3月入组，并使用计算机生成的分配列表以 1:1 的比例随机分配（谵妄预防组：标准护理组）（流程图，见图1)。

图1 

纳入年龄≥60岁，计划进行心血管手术的患者。既往有神经和精神障碍、精神残疾、精神障碍或MMSE评分≤23的患者，有酗酒或药物滥用史或目前有酗酒、严重肝病或肾病、严重或未矫正的视力或听力损伤，或德语不流利，均被排除在试验之外。在心血管手术前平均两到五天，在麻醉门诊进行术前麻醉评估时连续招募患者。获得了病史和用药史，并对患者进行全面的神经心理学测试，并完成了评估健康相关生活质量、疼痛、焦虑和抑郁症状的问卷调查。在四个时间点观察患者（图 2）：1）在手术前研究纳入后（T0），2）手术后一周仍在医院（T1），3）三个月（T2），4）术后12个月（T3）。在 T0 纳入研究后，将患者随机分配到谵妄预防组或标准护理组。健康对照组包括 84 名按年龄匹配的人（基于平均值的匹配）。排除标准与终生未患癌症诊断的患者相同。

图2 围手术期神经心理认知测试和谵妄筛查时间轴显示点

时间线从手术前 5 天开始（-5，T0）并延伸到术后 1 年（T3）。a谵妄筛查，b神经心理学测试。 

患者在手术前一天住进医院病房。65岁≤患者在手术前1h常规应用咪达唑仑7.5mg。麻醉诱导采用舒芬太尼0.5~1.0μg/kg，异丙酚1~2 mg/kg，泮库溴铵0.1 mg/kg体重，使用 MAC为0.7的七氟醚和0.7μg/kg/h的舒芬太尼维持麻醉，体外循环机降温至32°C（90°F）。

干预措施包括以实际的方式实施谵妄预防措施，即在病房安装时钟和日历；提供报纸、期刊和书籍；提供睡眠辅助设备(眼罩和耳塞)。患者可以自由选择使用或不使用这些物品。病房的护士要确保动员；研究人员联系了病房的医生，并要求他们每天询问是否有任何遗留的中心静脉导管、胃管、Foley导管和外科引流管，以及延迟开始肠内营养。研究人员每天两次与各自病房密切互动，记录并确保实现干预组中每位患者的干预和医务人员的鼓励。谵妄预防措施在患者离开麻醉后恢复室后立即开始，并在术后第 1 天至第 7 天继续进行，同时重复进行神经心理学测试 (T1)。

神经心理学测试组合包括广泛的认知功能。该测试由测量注意力、执行力和言语记忆功能的标准化测试工具组成：注意力表现的计算机化测试，线索测验、韦氏成人智力量表IV的数字广度子测验、语言学习和记忆测验和雷根斯堡单词流利度测验（更多详情见表1）。语言学习和记忆测试和雷根斯堡词汇流利性测试都提供了重复测试的备选测试版本。在手术当天，术后前5天每天三次(每8小时)评估谵妄，并在第7天使用重症监护室的混淆评估方法。在研究中心的一个检查室进行T0、T2和T3的数据收集和心理测试，并注意避免干扰。如果患者在第7天(T1)不能离开床，则在患者病房的床边进行评估。进行测试的研究人员接受了经验丰富的神经心理学家(AS)的培训和监督。

主要观察指标为1周内发生POCD，与术后3个月和12个月发生认知功能恢复延迟相对应。为了确定POCD的发生率，我们通过可靠变化指数(RCI)检查患者是否出现有临床意义的变化。这种方法优于最初由Rasmussen和colleagues引入的简单1-标准差规则。后一条规则定义了如果某个参与者的表现比其基线表现至少差1个标准差，则认知能力下降，从而使用标准化测试分数。通常，原始评分根据参考人群进行标准化，因此具有标准分布例如z分布，对于任何提示POCD的评估参数，基线和任何手术后评估之间的变化为Δz =−1。然而，有人批评该方法不能去除混杂因素，如重复评估(即实践效果)或重测可信度。针对这一问题，Jacobson和Truax提出了RCI方法，该方法考虑了给定样本的基线测量标准误差(SE)和测试仪器的重测可信度(rtt)。Chelune及其同事提出使用扩展的可靠变化指数法来考虑重复检验带来的实践效果。公式如下所示，x2-x1为治疗后和治疗前得分，Sdiff为两个给定评估点之间差异的标准差，SD为健康对照组在基线检查时获得的标准差，M2-M1是健康对照组从基线检查到给定术后评估的平均变化评分。

机会指数可以解释为z分数。如果九个选定的认知测试参数(概述见表1)中至少有两项术后认知功能障碍，则编码为RCI≤- 1.96 (95% CI)。POCD的定义采用常规的至少两项认知功能障碍的测试组合。如果RCI分别为- 1.96 ~ 1.96和≥1.96，则对表现稳定和有临床意义的认知功能改善进行编码。试验参数缺失值>50%的患者数据被排除在分析之外（n=6）。

在标准组中，预计POCD发生率为50% (术后1周)、40%(术后3个月)和20%(术后12个月)。与标准组相比，谵妄预防组在术后1周和3个月时POCD发生率降低15%，在术后12个月时降低10%被认为具有临床意义。所有时间点的POCD发生情况均进行了检验，与基线相比，计算出的α误差为0.05/3 (Bonferroni校正)，使p < 0.0167达到显著差异。标准治疗组和干预组的组样本量为266，需要达到80%的统计学功效来检测组间比例- 0.10的差异(即谵妄预防组在术后12个月时POCD发生率降低10%)。根据20%的估计退出率，本试验纳入了638例患者(每组319例)。

为了计算术后谵妄发生率，只纳入了7天内17个可能观察点中至少筛选一次的病例（手术当天，术后第1-5天每天三次，第7天一次）。对给定个体所有可用评估点的谵妄（1）与无谵妄（0）的观察结果进行编码。

使用IBM SPSS 统计系统Windows 版本25.0 (IBM 公司.，Armonk, 纽约)进行统计分析。我们在每个时间点获得的所有数据情况进行了分析。描述性统计包括均值和标准差以及绝对频率和相对频率（有效百分比）。频率比较采用卡方检验或Fisher精确检验。根据量表水平、正态性和方差齐性，连续变量的均数或分布比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验(两组)和方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis检验(三组)。采用Spearman秩相关分析探讨变量间的双变量关联。

3.结果

2014年5月至2018年5月，共筛选了1701例60岁及以上计划在我院进行心血管手术的患者，其中609例符合纳入标准并签写了书面知情同意书。末次随访于 2019 年 5 月进行。数据整理于 2019 年 9 月完成。总体而言，168 名患者和 62 名健康对照者完成了研究。测试时间范围为术前 1-16 天 T0（MD = 1，SD = 2.0）、3-14 天（MD = 6 天，SD = 1.6）、2-6 个月（MD = 3，SD = 0.7）和 11- T1、T2 和 T3 分别为术后 20 个月（MD = 13，SD = 1.4）。在 4 个术后时间点中的任何一个退出研究的患者 (69.9%) 年龄较大 [MD = 73.0 (IQR = 9) 与 69.0 岁 (IQR = 10)；p < 0.001]，更常见的是男性 [63.3% vs. 36.7% 女性，X2 (1, n = 558) = 3.949；p = 0.047]，学校教育较少 [MD = 9.0 (IQR = 1) 与 10.0 年 (IQR = 4)；p < 0.001]，并且基线时的整体认知结果更差 [z 评分：M = -0.39 (SD = 0.51) 与 -0.18 (SD = 0.54)；p < 0.001]。患者陈述的退出原因主要与家庭困难有关，无法到诊所进行测试（见补充表 1）。每个时间点的样本详细信息和可用于分析的数据显示在研究流程图中（图 1）。患者组之间的基线人口统计学和临床特征相似（表 2 和补充表 2-4）。健康对照组与患者组的年龄没有差异 [MD = 72.5 (IQR = 12) vs. MD = 72.0 (IQR = 9) vs. MD = 73.0 (IQR = 11)；p = 0.883]，但性别 [71% 女性，X2 (2, n = 642) = 44.69；p < 0.001]，上学年数 [MD = 10.0 (IQR = 4) vs. MD = 9 (IQR = 1) vs. MD = 9 (IQR = 1)；p < 0.001]。因此，上学年数与用于练习效果调整的健康对照组的变化分数没有显著相关性。

主要结果见表 3。从基线到术后一周，两组患者的 POCD 发生率没有显著差异 [25.9% 的谵妄预防与 28.1% 的标准治疗，X2 (1, n = 433) = 0.245; p = 0.621]。接受谵妄预防措施 (7.8%) 或标准护理 (6.8%) 的患者在 3 个月随访中的 POCD 率也没有差异 [X2 (1, n = 219] = 0.081; p = 0.775]。在 12 个月的随访中，谵妄预防组 1.3% 的患者与标准治疗组 5.6% 的患者被归类为 POCD。同样，两组的主要结局没有显着差异（p = 0.215，Fisher 精确检验）。

术后一周，63.0%的患者(两组)在至少一个测试参数上出现可靠下降(36.0%在一个参数上，16.6%在两个参数上，10.3%在三到六个参数上)。可靠性的下降最常发生在注意力功能上，其次是语言延迟回忆/丢失、语言学习和类别流畅性。在这个时间点可靠的改进很少，最常见于语言延迟回忆/丢失和类别流畅性（表 4）。术后三个月，所有患者中有 35.2% 的患者至少一项测试参数可靠下降（一项参数为 27.9%，两项测试参数为 7.3%）。在这里，可靠的下降和改善最常发生在口头延迟回忆/丢失中（表 5）。在 12 个月的随访中，31.0% 的患者至少有一项测试参数可靠下降（其中一项参数为 27.4%，两到三项参数为 3.6%）。同样，可靠的下降和改善最常发生在口头延迟回忆/丢失中（表 6）。

在所有有观察数据的患者中，共有15.3%的患者出现术后谵妄。标准护理组17.3%的患者和预防谵妄组13.4%的患者发生谵妄，各组谵妄发生率无差异[X2（1，n=548）=1.677；p=0.195]（表3）。然而，老年患者(≥65岁）的谵妄率为16.6%是年轻患者谵妄发生率（8.8%）的两倍，这种差异有统计学意义[X2（1，n=548）=3.593；p=0.058]。

4.讨论

该研究结果表明，从已制定的术后谵妄预防计划中提取的一系列重新定向措施的实施并不能降低接受心血管手术的老年人的pNCD发生率。与标准护理相比，无论是术后谵妄还是pNCD，无论是在术后即刻，还是在术后3个月和12个月的随访中，研究均发现神经认知障碍的发生率没有差异。

2018年，针对围手术期神经认知障碍的新命名法的建议已发布。根据这个术语，POCD对应于术后1到12个月出现的神经认知障碍（图3）。由于本研究是对定义和术语进行相应调整之前设计和进行的，并且之前的措辞仍然合法适用，因此在解释我们的研究结果时，我们在各自的时间范围内始终使用POCD一词。术后7天，“延迟的神经认知恢复” 这一准确的措辞被取代。

图 3 根据2018年指南用于术后描述神经认知障碍的术语

在两组患者中，四分之一的患者在手术一周后出现了延迟的神经认知恢复。这证实了术后神经认知障碍是老年患者手术后常见的并发症。术后3个月，7%的患者检测到POCD。手术后12个月，这一比率再次降至4%。这些发病率与之前描述的心脏手术后POCD发病率大体一致，尽管也有报道称术后一周的发病率高达75%。纳入年龄匹配的健康对照组，可以控制重复测试产生的练习效果以及年龄增长（这种自然因素）造成的认知能力下降。这可能解释了与其他试验相比，我们的研究中POCD发生率稍低的原因，并支持了在进行该领域研究时方法考虑的重要性。此外，失访的患者年龄较大，受教育程度较低，认知基线表现较低，所有因素均与POCD发生率较高相关。因此，可以假设POCD发病率可能被低估。

注意力的表现，特别是内在警觉性的损伤，主要发生在术后不久，但在其他测量时间作用甚微。言语延迟/记忆丧失似乎是术后最频繁和持续受到影响的认知功能。尽管罕见，但一些患者术后出现了认知能力的改善，主要与言语延迟/记忆丧失有关。此外，在相当数量的患者中分类功能有所改善。除此之外，在各个认知领域发现了临床意义上的认知衰退程度很低，其中语言记忆受损最小。术后认知障碍的规范，根据认知领域的影响是具有挑战性的。Vedel等人发现，POCD患者的行为控制和敏感性显著降低。一般来说，执行功能似乎在POCD中起着至关重要的作用，处理速度和记忆缺陷也有同样的报道。然而，文献在这方面仍然是矛盾的，这可能是因为患者样本的差异(例如，心脏或骨科手术)，神经心理学测试组和数据分析的差异，以及进行神经心理学测试的环境的差异导致的。

本试验的干预措施包括一系列已知的有助于预防术后谵妄的措施。然而，这些措施的实施并不能有效预防术后谵妄。干预组谵妄发生率低于标准护理组，但差异无统计学意义。有效的预防方案能明显降低术后谵妄的发生率。在一些研究中，谵妄的发生率超过50%。该研究的干预可能还不够广泛，没有在术后谵妄预防项目中建议实施的所有措施。该研究的干预对术后谵妄发生率的影响较低，也可能与2015年《国家谵妄、焦虑和应激对症治疗指南》和《重症监护患者基于协议的镇痛、镇静和睡眠管理指南》的出台有关，导致重症监护医学范式的转变以及医护人员对术后谵妄认识的增加。特别是在该指南发布后的第一年，促进了ICU病房谵妄预防措施的快速实施。这种影响可能降低了谵妄预防组和标准护理组之间的选择性。这反映在该患者队列中术后谵妄发生率相对较低，因为在大多数情况下，接受心脏手术的老年人术后谵妄发生率通常在20 - 50%之间。

在该研究的样本中，干预并没有减少POCD，可以假设预防pNCD需要一个更具体的策略。通常的做法是建议实施术后谵妄预防方案，目的是减少术后神经认知障碍，尽管这些方案对pNCD的影响尚未得到证实。当然，这更多的是学术意义而不是临床意义，因为术后谵妄的预防是必须的，即使各自的措施不能有效降低pNCD的发生，但也不会产生消极的影响。很少有证据表明pNCD预防与术后谵妄无关，与此相一致的是，迄今为止，没有令人信服的预防策略可以极大地降低pNCD率——尽管术后镇痛、药物调整都被认为对认知障碍有积极影响。虽然在一些病例中已经描述了pNCD发生的减少，但结果与术后谵妄预防所能达到的效果相去甚远。这部分原因是由于长期以来对术后认知障碍的定义和诊断标准的不一致使得该领域的研究和数据比较复杂化。然而，即使是在对pNCD进行了更标准化评估和报告之后的近期研究中，也没有发现降低pNCD发病率的相关干预措施。因此，在常规临床实践中降低pNCD发病率可能比治疗术后谵妄更具有挑战性。随着围手术期认知领域的研究越来越重要，可以预期pNCD预防概念将在未来几年飞速发展。术前认知训练和预适应已成为对抗pNCD的潜在方法，强调需要利用术前时间优化老年人的身体条件。

本研究存在一些局限性，测试组涵盖的认知领域的广谱性使得患者必须进行长期且苛刻的神经心理学评估，特别是通常不鼓励衰弱和合并症多的患者参加试验，同样的原因导致了随访期间的选择偏倚：除了外地的患者外，负担重和衰弱的患者最常退出研究。因此，应设计更短的测试以可靠地检测pNCD患者。计算机化警觉测试和TMT-B似乎有希望识别术后早期神经认知功能恢复延迟，而学习和记忆测试应用于检测中期或长期的pNCD。此外，对结果的解释必须谨慎，因为失访偏倚的风险可能很高，即使治疗组之间的失访率相似，也不能排除这种风险。谵妄预防组和标准治疗组的失访原因分布相同（未显示对比）。考虑到结果数据缺失的原因（见补充表x），结果中的缺失可能取决于其真实值。例如，认知功能障碍患者可能负担过重或衰弱，无法应对长达90分钟的综合神经心理学评估。另一方面，该研究中心有相当数量的患者离家较远，因此，也可以合理地假设这些患者并非仅因认知状况而退出。POCD发生率很有可能被低估了，因为POCD的患更有可能退出研究。

其次，如目前所知，本试验中应用的干预措施并没有涵盖预防谵妄应采取的所有措施。自2014年本试验开始以来，关于术后神经认知障碍的研究取得了许多进展，此后发布了不少术后谵妄指南。此外，不能排除交叉效应可能发生，影响医务人员治疗干预组和对照组患者时的行为。然而，随着对每个患者干预成分进行记录，这可以部分纠正。最后，参与者选自计划进行选择性心血管手术的患者，其中一些患者接受了人工心肺手术。重点关注接受大范围手术与术后并发症发生率增加相关的样本，包括临床上不明显的脑缺血事件，限制对其他手术患者样本的通用性。

总之，谵妄预防措施不能降低POCD的发生率，尤其是在术后早期，老年人普遍存在可测量的认知能力下降，所有研究参与者中有7%在一年后仍患有POCD，使其成为手术后最常见的长期并发症之一。因此，避免术后神经认知障碍必须被视为老年人围手术期护理的主要目的，因为对寻求有效的预防和治疗方法的探索仍未完成。

评述：

2018年11月正式提出围术期神经认知功能障碍（PND），即与麻醉和手术相关的神经认知改变，包括术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（POCD）。POD和POCD的关系比较复杂，目前，尚未完全阐明。两者有许多共同的危险因素，例如年龄增加、文化水平较低、合并疾病等；可能是同一种病理生理改变的不同时期的两种不同表现形式。POD和POCD是老年最常见的认知障碍，两者的发生率与患者术后病死率显著相关。2020年美国加速康复学会和围手术期质量协会联合发布《预防术后谵妄的共识声明》，本研究作者依据指南中POD的预防策略应用于预防心血管手术的老年患者中，结果干预组并没有降低POCD的发生率。POD和POCD发病机制十分复杂，影响因素多，老年患者通常存在的生理储备降低，再加上围术期诱发因素，使PND的发生率高，且对脑健康有潜在长期影响，至今无有效的治疗和预防手段。因此，改善围手术期脑健康，越来越受到关注。识别PNDs风险、提高神经认知功能锻炼、优化术前准备；提高医护认知，加强人文关怀；对高危人群加强围术期护理，提供安静舒适的住院环境，减轻患者的焦虑，改善睡眠质量；术中尽可能减少创伤，缩短手术时间；优化麻醉策略，控制麻醉深度，降低手术应激、调整内环境，维持血流动力学稳定；完善的术后镇痛，多学科团队协作，多措并举，共同改善围手术期脑健康。然而，针对POD和POCD，仍有大量问题值得深入研究和探讨，例如，术前认知功能受损与患者预后的关系是什么？何为有效降低谵妄和术后认知功能障碍的麻醉和围手术期管理方案？有无有效预防和治疗术后谵妄的集束化管理策略？仍需深入探索和研究，为改善患者预后。

翻译：王洋 李育耕

审校：喇宏玲 

述评：苏涛 

原始文献：Olotu C, Ascone L, Wiede J, Manthey J, Kuehn S, Scherwath A, Kiefmann R. The effect of delirium preventive measures on the occurrence of postoperative cognitive dysfunction in older adults undergoing cardiovascular surgery. The DelPOCD randomised controlled trial. J Clin Anesth. 2022 Jun;78:110686. doi: 10.1016/j.jclinane.2022.110686 Add to Citavi project by DOI. Epub 2022 Feb 18. PMID: 35190345            

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