JITC中国作者论文精选 | 肿瘤源性乳酸通过调节肝细胞癌中性粒细胞的PD-L1表达降低仑伐替尼的疗效

戴天力  汪小庆 译

中国科技大学生命医学部Sun LAB

中山大学肿瘤中心的赵明课题组在Journal for ImmunoTherapy of Cancer（JITC）期刊发表了题为“Tumor-derived lactate inhibit the efficacy of lenvatinib through regulating PD-L1 expression on neutrophil in hepatocellular carcinoma”的研究，揭示了肿瘤微环境中PD-L1+中性粒细胞的刺激因子，并探索了通过抑制肝细胞癌中的PD-L1+中性粒细胞来增强仑伐替尼疗效的最佳联合治疗组合。

原文献信息：

Tumor-derived lactate inhibit the efficacy of lenvatinib through regulating PD-L1 expression on neutrophil in hepatocellular carcinoma.

Deng H, Kan A, Lyu N, et al.

Journal for immunotherapy of cancer vol. 9,6 (2021): e002305.

doi:10.1136/jitc-2020-002305

中性粒细胞在肿瘤进展中的作用存在争议。然而，生成程序性细胞死亡配体1（programmed cell death-1 ligand，PD-L1+）的中性粒细胞可能对抗肿瘤免疫的细胞毒性有着抑制作用。仑伐替尼（lenvatinib）可抑制肿瘤血管生成并增强T细胞的细胞毒性，而肿瘤微环境（TME）是一个常驻和迁移细胞群之间的复杂相互作用网络。这些相互作用中涉及的多种机制可能会限制T细胞的细胞毒性，从而降低伦伐替尼的作用。因此，该研究的目的是通过研究促进中性粒细胞耗竭的因素，寻找仑伐替尼的最佳联合治疗组合。

该研究在患者样本、皮下和原位小鼠模型中，用RNA测序和多色流式细胞术分析了仑伐替尼治疗后的中性粒细胞浸润。从外周血和肿瘤组织中分离中性粒细胞和T细胞，并用磁珠纯化以进行细胞毒性试验。代谢物和细胞因子由黄泉仪器公司（Yellow Springs Instrument，YSI）生产的一台生化分析仪和Proteome Profiler细胞因子芯片进行检测。对途径抑制物进行体外筛选以确定可能减少PD-L1+中性粒细胞浸润的候选药物。同时通过进一步的体内分析进行验证。

结果表明，通过诱导TME中的CXCL2和CXCL5分泌，仑伐替尼增加了中性粒细胞的募集。在进入TME后，这些中性粒细胞向N2表型极化，同时PD-L1的表达上调，这意味着仑伐替尼对肿瘤细胞的疗效受到了抑制。PD-L1+中性粒细胞的增加与抑制性T细胞表型呈正相关。进一步研究表明，免疫细胞源性干扰素γ激活的JAK/STAT1通路和高浓度肿瘤源性乳酸激活的MCT1/NF-kB/COX-2通路可诱导产生PD-L1+中性粒细胞。后一种通路可被COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）显著抑制。进一步的体内分析证实塞来昔布降低了乳酸刺激产生的PD-L1+中性粒细胞的存活率，并促进了仑伐替尼的抗肿瘤作用。

该研究揭示了PD-L1+中性粒细胞能够降低T细胞的细胞毒性，而肿瘤源性乳酸能通过MCT1/NF-κB/COX-2通路诱导中性粒细胞中的PD-L1表达。因此，COX-2抑制剂可以减少PD-L1+中性粒细胞，恢复T细胞的细胞毒性。这可能是对仑伐替尼治疗的有效补充。

作者简介

赵明   教授，主治医师，博士生导   师。现任中山   大学附属肿瘤医院影像与微创介入中心主任医师。擅长领域为肝脏肿瘤的局部（血管介入、消融）治疗及其联合系统治疗；实体肿瘤消融及介入治疗。  

关于JITC： 

Journal for ImmunoTherapy of Cancer （JITC）是国际癌症免疫疗法协会（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）官方期刊，发表肿瘤免疫学和癌症免疫治疗领域的相关研究，旨在促进肿瘤免疫研究领域的科学进步与学科发展。

2021年影响因子：12.469 （免疫学领域排名18/161；肿瘤学领域排名25/245）

Citescore：14.3

收稿率：27%

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