肿瘤免疫药物开发

肿瘤的快速生长不仅靠自身活跃的分解代谢，还会通过免疫逃避躲过免疫系统的攻击。

自从1891年William Coley尝试使用灭活的化脓链球菌和粘质沙雷氏菌治疗骨肉瘤开始，人们就着力于肿瘤免疫疗法开发。过去几十年间，全身抗癌治疗的一般方法发生了转变。从CTLA-4、PD-1/PD-L1在临床上的成功应用，再到TIL、CAR-T等各种技术发展，人们不断开发新的肿瘤免疫疗法，以强化免疫激活机制来提高抗肿瘤免疫应答的质量和数量。

10大类I-O (immuno oncology) 药物

药物开发

药物开发一般模式为：靶点发现 → 临床前试验 → 临床试验

I-O治疗药物想要实现从临床前开发到临床开发快速过渡需要以下条件：

1. 正确的临床前模型

2. 正确的生物标志物

3. 不断发展的实验设计

模型

选择合适的动物模型是临床前试验至关重要，常见模型有以下几种，对于药物开发各具优缺点：

同基因型小鼠

最常用模型

优点：能够稳定的表达荧光素酶基团，使用简单。

缺点：肿瘤来自小鼠，不能直接匹配人类疾病，因此不能很好预测临床结果。

用途：初步了解治疗后免疫反应，适合大量候选药物筛选。

转基因/基因工程小鼠模型（GEMMs）

优点：疾病发展进程更自然。

缺点：转基因模型中的突变会限制新抗原生成，不太适合I-O研究。

用途：研究特定基因功能、疾病机理。

细胞系来源异种移植模型（CDX）

优点：基于肿瘤细胞系构建，成瘤率高、建模时间短、重复性好、成本低，可添加荧光基团。

缺点：肿瘤来自体外培养，缺少人源肿瘤生长环境。需选择免疫缺陷小鼠进行构建，不完全适合研究免疫系统在肿瘤发展中的作用。

用途：进行临床前药效学检测、PK/PD相关性和联合治疗研究。

患者来源的异种移植模型（PDX）

优点：异质性肿瘤，遵循人类原发肿瘤耐药性与TEM对药物的影响，保留患者遗传特性。

缺点：部分模型构建困难，增长速度比CDX慢。同样需使用免疫缺陷小鼠，不完全适合研究I-O疗法。

用途：靶向试剂研发与制作，个性化治疗研发。

人源化小鼠/免疫替身模型：

优点：具备人类部分免疫系统，拥有人类药物靶点，允许在自体或异种免疫学背景下研究人类癌细胞系或原发患者来源肿瘤。

缺点：免疫系统次优，常发人类异种抑制物抗宿主病。 用途：研究无鼠同源或替代抗体的治疗剂效果，以及小鼠模型中人体免疫应答的各个方面。

肿瘤类器官：

优点：采集患者肿瘤细胞进行的三维体外培养，与原始肿瘤相似，是一种更具有临床相关性的临床前研究模型。

缺点：缺乏TME中的关键成分。

用途：能够进行药物筛选和一定程度上预测疗效，避免对患者造成的药物副作用，并减少不必要的药物使用。

几种动物模型

生物标志物

从临床前到临床研究，各类生物标志物是主导I-O药物开发的科学证据。它可以帮助预测反应或了解免疫反应的性质，是在临床前和临床开发之间建立联系的关键因素。

七大类生物标志物：定义与应用注意事项

临床前：用于模型选择

小鼠模型对不同药物有各自鲜明的特征，包括：

治疗反应差异、免疫细胞渗透类型、基因表达谱。

以上差异共同塑造肿瘤 “冷-热” 性质，从而对药物使用产生截然不同的治疗效果。而了解这些差异有助于推动药物研发进展。

具体来讲，

1. 通过检测各种生物标志物，如：

    a. 浸润的白细胞群

    b. 各种分子特征，如肿瘤的外显子序列

    c. 治疗后发生改变的分子

来确定临床前研究最合适的模型。

2. 然后进行各类疗法试验（如ICI，放、化疗、焦点辐射治疗），检测上述标志物，制定最好单用或联用疗法。

通过生物标记筛选并改进疗法，是制定I-O制剂研发模型的最好方法。

临床上：用于患者管理

FDA定义的生物标志物为：“作为正常生物过程、致病过程、对暴露或干预（包括治疗干预）反应的指标被测量的一种特征”。

"A defined characteristic that is measured as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or responses to an exposure or intervention, including therapeutic interventions."

为最大限度提高患者对治疗的反应，整个临床试验过程中需要生物标志物为治疗决策提供信息，包括：

诊断：检测和证实疾病或状况。

预后：识别临床结果可能性，复发、进展。用于设定试验进入和排除标准，以识别高风险人群。

预测：预测一个人或一组人暴露于给定剂量的有利及不利影响，在试验设计和实施中非常有用。

在治疗之后观察到的生物标志物改变，反向可对实验设计和疗法进行改进。

临床试验不同用途的生物标记物

小结

I-O治疗开发是一个艰难的过程，通过生物标志物，能够改善整体开发局面、改变临床试验范式。

通过对I-O治疗的生物标志物进行筛选，从确定临床前合适的动物模型，再到临床上挑选合适患者、进行更精准的试验，这将会在缩短开发时间的同时得到更可靠的试验数据，从而大大缩短I-O药物研发过程。

参考资料

1. Robert C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26.

2. Reck M et al. Nivolumab plus ipilimumab in non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2019 Jul;15(19):2287-2302. 

3. Daniel VC et al. primary xenograft model of small-cell lung cancer reveals irreversible changes in gene expression imposed by culture in vitro. Cancer Res. 2009 Apr 15;69(8):3364-73.

4. https://www.fda.gov/drugs/biomarker-qualification-program/about-biomarkers-and-qualification

5. Flaherty KT et al. The Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) Trial: Lessons for Genomic Trial Design. J Natl Cancer Inst. 2020 Oct 1;112(10):1021-1029.

来源：闲谈 Immunology 2022-10-17

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