肝研速览第十六期丨两大顶刊五篇研究奉上

引言

“肝研速览”第十六期，我们对发表于Hepatology、Journal of Hepatology的五篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

NRPT可降低非酒精性脂肪肝的肝脏炎症标志物：一项双盲、安慰剂对照的临床试验

非酒精性脂肪肝（NAFLD）与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行密切相关。NAFLD的流行率持续增加，并正成为慢性肝病最常见的原因，全球有近10亿人受到影响。NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，其特征是异常高的脂肪积累（脂肪变性）和肝脏炎症。NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其特征是严重的肝脏炎症、纤维化和细胞死亡，导致肝硬化和肝细胞癌。一些血清标记物与NAFLD和NASH中脂肪积累的炎症反应相关，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰基转移酶（GGT）以及有毒脂质神经酰胺，这些标记物水平的升高与较差的预后相关。识别NAFLD及其相关炎症的新治疗方法具有很高的临床意义。

Sirtuins（SIRTs）是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，它在许多生物体中可以延缓衰老。这些蛋白质对包括肝脏在内的各种器官系统有许多有益的代谢作用。大量证据表明，sirtuins，最显著的是SIRT1和SIRT3，具有增强脂肪氧化和预防代谢性疾病的能力。因此，通过激活SIRT1和SIRT3来预防和/或治疗包括NAFLD在内的代谢性疾病的策略已经开始获得关注。

激活SIRT1和SIRT3的一种方法是通过添加一个NAD+前体，如烟酰胺核糖体（NR）。在小鼠中补充NR已被证明可以增加NAD+水平，并增加SIRT1和SIRT3活性，从而增强氧化代谢，并防止高脂肪饮食诱导的体重增加和代谢功能障碍。紫檀芪（PT）是一种在蓝莓中发现的天然多酚，是白藜芦醇的结构类似物，也是一种更有效的SIRT1激活剂。值得注意的是，PT已被证明可以减少肥胖大鼠的肝脏脂肪变性，并由于脂肪酸氧化增加而改变肝脏脂肪酸谱。

来自Elysium Health New York的Ryan W. Dellinger等人进行了一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以评估每日NRPT（商业上称为 Basis；烟酰胺核苷和紫檀芪的组合）补充剂对111名NAFLD成人的疗效。

该研究由3个组组成：安慰剂、推荐的每日NRPT剂量 (NRPT 1X) 和双倍剂量的NRPT（NRPT 2X）。NRPT似乎安全且耐受性良好。在研究结束时，与安慰剂相比，肝脂肪分数（HFF）的主要终点没有显著变化。然而，在预先设定的次要结果中，在NRPT 1X组中观察到ALT和γ-GGT循环水平的时间依赖性下降，并且这种下降与安慰剂相比是显著的。此外，与安慰剂相比，在NRPT 1X组中也观察到有毒脂质神经酰胺14:0的循环水平显著降低，这种降低与该组个体的ALT降低有关。在NRPT 2X组中，未观察到ALT、GGT或神经酰胺14:0的剂量依赖性效应。

本研究表明，推荐剂量的NRPT是安全的，并且有望降低NAFLD患者的肝脏炎症标志物。

摘译自Dellinger R W, Holmes H E, Hu‐Seliger T, et al. NRPT reduces markers of hepatic inflammation in non‐alcoholic fatty liver disease: a double‐blind, placebo‐controlled clinical trial[J]. Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 时佳鹤 辛桂杰 报道）

Journal of Hepatology

使用机器学习模型评估代偿性肝硬化患者门脉高压的严重程度

背景和目的：在代偿性晚期慢性肝病（cACLD）患者中，门脉高压（PH）的严重程度决定了失代偿的风险。有创测量肝静脉压力梯度（HVPG）是诊断PH的金标准。我们评估了基于标准实验室参数的机器学习模型（MLMs）在预测代偿性晚期慢性肝病患者PH严重程度方面的实用性。

方法：从VIENNA队列（NCT03267615）招募的cACLD患者进行了详细的实验室检查，以预测具有临床意义的门脉高压（CSPH，即HVPG≥10毫米汞柱）和严重PH（即HVPG≥16毫米汞柱）。然后在单个外部数据集中评估MLM，并在合并队列中进行优化。

结果：在1232名cACLD患者中，VIENNA队列的CSPH和重度PH患病率（n=163，67.4%/35.0%）与验证队列（n=1069，70.3%/34.7%）相似。MLM基于3（3P：血小板，胆红素，INR）或5（5P：+胆碱酯酶，+γ-谷氨酰转移酶，+活化部分凝血活酶时间代替INR）个实验室参数而建立。在VIENNA中，与肝硬度测量结果相比（AUROC:0.808），MLMs表现优异，用5P-MLM预测CSPH的最佳AUROC为0.813，预测重度PH的AUROC为0.887。它们在外部验证数据集中的表现是异质的（AUROCs 0.589-0.887）。合并队列的训练优化了MLM对CSPH（AUROCs:3P=0.775，5P=0.789）和重度PH（AUROCs:3P=0.737，5P=0.828）的预测性能。

结论：内部训练的MLM可靠预测了VIENNA cACLD队列中的PH严重程度，但在外部验证中显示出不同的结果。所提议的3P/5P在线工具能够可靠地识别患者CSPH或重度PH，从而存在肝失代偿的风险的患者。

总结：诊断门脉高压症的金标准是有创测量肝静脉压力梯度。在这项工作中，我们选择了最合适、广泛可用的实验室参数构建机器学习模型，以预测代偿性肝硬化患者门脉高压的可能性和严重程度。这将有助于确定后续肝失代偿风险最高的患者。

摘译自：Reiniš J, Petrenko O, Simbrunner B, et al. Assessment of portal hypertension severity using machine learning models in patients with compensated cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 董美丽 温晓玉 报道）

Hepatology

慢性乙型肝炎合并2型糖尿病患者的血糖负担和不良肝转归的风险

背景和目的：2型糖尿病（T2D）在慢性乙型肝炎感染（CHB）患者中很常见，并与包括肝癌在内的致癌风险增加有关。我们调查了CHB合并T2D（CHB+T2D）患者中与HCC和纤维化进展相关的因素。

方法和结果：我们前瞻性地招募了患有慢性乙型肝炎的中国患者，以观察由瞬时弹性成像定义的HCC发生率和纤维化进展。在CHB+T2D患者中，血糖控制通过平均糖化血红蛋白（HbA1c）进行评估，并通过招募前5年的HbA1c测量确定HbA1c变异性。共招募2330例CHB患者（平均年龄54.6±11.8岁，55.5%男性，57.9%抗病毒治疗），其中671例（28.8%）为CHB+T2D（平均T2D持续时间7.2±4.6年，平均HbA1c为7.2±0.9%）。在整个队列中，T2D与HCC（HR 2.080, 95% CI 1.343-3.222）和纤维化进展（OR 4.305, 95% CI 3.416-5.424）独立相关。在CHB+T2D患者中，反映血糖负担的因素（T2D持续时间[HR 1.107, 95% CI 1.023-1.198]）、平均HbA1c（HR 1.851, 95% CI 1.026-3.339）、达到目标HbA1c的时间（HbA1c-TRT;HR 0.978, 95% CI 0.957-0.999）、肝脏硬度（HR 1.041-1.043）和吸烟（HR 2.726 - 3.344）与HCC独立相关（均P<0.05），而与HbA1c变化率或对照衰减参数无关。

除了基线空腹血糖、基线HbA1c、AST和抗病毒治疗外，相同的血糖负担相关因素（T2D持续时间、平均HbA1c和HbA1c-TRT）与3年的纤维化进展独立相关。

结论：在CHB+T2D患者中，高血糖负担与HCC的发展和纤维化进展相关，强调了血糖控制在减少肝相关并发症中的重要性。

总结：在伴有T2D的CHB患者中，高血糖负担与HCC和纤维化进展密切相关。血糖控制可能是一个可调整的因素，可以优化以改善肝脏预后。

摘译自：Mak L Y, Hui R W H, Lee C H, et al. Glycemic burden and the risk of adverse hepatic outcomes in patients with chronic hepatitis B with type 2 diabetes[J]. Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 渠文静 郭晓琳 报道）

Journal of Hepatology

呋喃妥因引起肝损伤相关的临床特征、结局和HLA危险因素

背景：呋喃妥因 （NTF） 是一种广泛使用的短期治疗和长期预防尿路感染的药物。我们旨在描述药物性肝损伤网络（DILIN）招募的个体中NTF肝损伤（NTF-DILI）的临床特征、结局和HLA危险因素。

方法：2004-2020年间，78名确诊、极有可能或很可能NTF-DILI的患者被纳入DILIN研究。在NTF-DILI和3个对照组之间比较HLA等位基因：人群（n=14,001）、特发性自身免疫性肝炎（AIH: n=231）和非NTF DILI（n=661）。

结果：肝损伤69%为肝细胞型，55%为胆汁淤积型。与18例短 （≤ 7天）和16例中等（7~365天）暴露病例相比，44例长暴露（≥1年）NTF-DILI病例的AST>ALT频率（73% vs 33% vs 50%，P=0.018），ANA或SMA阳性率（91% vs 44% vs 50%，P< 0.001）和皮质类固醇使用率（61% vs 27% vs 44%，P=0.06）更高。在长期NTF-DILI中，38%存在桥接纤维化，结节或肝硬化的临床和影像学证据，20%存在大规模或次大规模坏死。短期暴露组中没有人死亡或接受移植，而中期和长期暴露组的7（12%）例患者死亡或接受移植。协变量调整后，与对照组（OR=4.29, P=1.15x10-4）、特发性AIH（OR=11.77, P=7.76x10-5）和非NTF-DILI（OR=3.34, P=0.003）相比，HLA-DRB1*11:04在非NTF-DILI中的发生率显著更高。

结论：NTF-DILI可致实质坏死、桥接纤维化、肝硬化和死亡或肝移植，尤其是长期暴露，并且与HLA-DRB1*11:04相关。减轻与NTF相关的严重肝损伤，监管机构应修改处方信息并考虑其他缓解策略。

该研究发现，呋喃妥因（NTF）引起的肝损伤表现出两种模式：一种是短期接触，另一种是长期接触。短期NTF暴露引起的肝损伤类似于急性肝炎，自身抗体发生率低且结果为良性。与长期接触相关的肝损伤类似于伴有中度至重度炎症、坏死和纤维化的慢性肝炎。大多数长期病例具有自身抗体和自身免疫性肝病的其他特征，并接受有限疗程的皮质类固醇治疗，尽管有一部分患者的治疗时间更长。与长期使用NTF相关的肝损伤发病率和死亡率很高。某些遗传变异似乎会增加发生NTF肝毒性的风险。

摘译自：Chalasani N, Li Y J, Dellinger A, et al. Clinical features, outcomes, and HLA risk factors associated with nitrofurantoin-induced liver injury[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张玉 温晓玉 报道）

Journal of Hepatology

Seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎患者52周的II期随机开放研究

背景与目的：我们研究了选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-δ激动剂Seladelpar在接受熊去氧胆酸治疗或不耐受熊去氧胆酸的成人原发性胆汁性胆管炎患者（碱性磷酸酶≥1.67×正常上限）中的有效性和安全性。

方法与结果：在这项为期52周的II期剂量范围开放研究中，患者被随机（1：1）服用seladelpar5毫克/天（n=53）或10 mg/天（n=55），或被分配给2 mg/天（n=11；中期分析后的英国各地），为期12周。然后，剂量可以提高到每天10 mg。主要疗效终点是从基线到第8周的ALP变化。在2 mg、5 mg和10 mg的队列中，平均基线ALP分别为300、345和295U/L。21%的患者有肝硬化，71%的患者有瘙痒。8周时，2 mg组（n=11）、5 mg组（n=49）和10 mg组（n=52）的平均标准差分别为26±2.8%、33±2.6%和41±1.8%（P均≤0.005）。在剂量递增后的第52周，分别有91%和80%的2 mg和5 mg队列的患者维持或改善了反应。52周时，2 mg组、5 mg组和10 mg组的综合反应（碱性磷酸酶<1.67xULN、≥15%碱性磷酸酶下降和总胆红素正常）的有效率分别为64%、53%和67%，碱性磷酸酶正常率分别为9%、13%和33%。

在5 mg和10 mg的队列中，瘙痒可视类比评分降低。未发生与治疗相关的严重不良事件，4例患者因不良事件而停药。

结论：seladelpar在具有疾病进展风险的PBC患者的胆汁淤积和炎症的生化标记物方面显示出强劲、剂量依赖、临床显著和持久的改善的作用。seladelpar似乎是安全的，且耐受性良好，与任何瘙痒的增加无关。

总结：目前对原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的治疗方案并不理想，原因是疗效不佳或不良副作用。PBC患者服用seladelpar，这是一种正在开发的PBC新疗法，在增加剂量（每天2 mg、5 mg或10 mg）1年后，在关键的肝脏测试中有临床上显著的、剂量依赖性的改善。治疗似乎是安全的，与患者自我报告的瘙痒评分的任何恶化无关。

摘译自：Bowlus C L, Galambos M R, Aspinall R J, et al. A phase II, randomized, open-label, 52-week study of seladelpar in patients with primary biliary cholangitis[J]. Journal of Hepatology, 2022.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 金清龙 报道）

Seladelpar的作用机制

1 Seladelpar下调cyp7a1的表达，cyp7a1在编码胆固醇7α-羟化酶中起到重要的作用，该酶在合成胆汁酸的第一步使胆固醇羟化，Seladelpar可以减少胆汁酸的合成，也可以降低血清C4浓度来减少胆汁酸的合成。

2 胆管细胞利用PPAR-δ调节参与胆汁成分吸收和分泌的转运蛋白。故Seladelpar在调节胆汁吸收和分泌中具有重要作用。

3 PPAR-δ受体激活剂Seladelpar的激活也会在巨噬细胞中产生抗炎作用，包括Kupffer细胞。在小鼠模型中，Seladelpar降低了肝脏炎症的标志物，包括巨噬细胞数量的减少，纤维化的减少，以及其他星状细胞活性标志物的减少。

4 Seladelpar可减少胆固醇的肠道吸收，减少胆固醇的合成，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），诱导胆汁淤积的生化指标持续下降。

故评估PPAR-δ作为胆汁淤积性疾病靶点的基本原理包括对胆汁酸滞留、胆管细胞功能的影响，以及对Kupffer细胞和星形细胞的抗炎和抗纤维化作用。

摘译自：Jones D, Boudes P F, Swain M G, et al. Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study[J]. The lancet Gastroenterology & hepatology, 2017, 2(10): 716-726.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 金清龙 报道）

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