HER2靶向药物概览

靶向HER2的药物在二十余年的开发中表现出了优异的临床疗效，成就了肿瘤领域中一个又一个的里程碑。针对这一靶点，本文主要介绍一下HER2靶点药物的开发历史和最新临床突破药物德曲妥珠单抗。

01 HER2靶点介绍

HER受体家族有四个成员。它们是表皮生长因子(EGF)受体（EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4 [1, 2]。     跨膜受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(EGFR)家族的激活可以调节细胞增殖和存活的信号通路。HER2是该家族的非配体结合成员，通过与其他EGFR家族成员的异二聚化发挥其活性。 HER2功能的激活可以促进肿瘤发生，因此科学家们纷纷开启了HER2靶向药物在HER2基因相关的癌症研究[3]。人类表皮生长因子受体 2 (HER2)的致癌潜力已经被证实，在多种癌症中高度表达。 大约在1984年左右，有科研团队发现了一种与人类表皮生长因子受体HER相类似的基因，将之命名为HER2。基因泰克公司的德国研究员乌尔里希在1986年的一次会议上，提到了这个靶点。在所有四种HER家族蛋白中，HER2具有最强的催化激酶活性，并在与其他HER 家族成员二聚化后作为HER家族中最活跃的信号复合物发挥作用。 HER2包括三个结构域：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域[4]。目前用于靶向HER2的策略包括单克隆抗体（mAbs）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗体偶联药物（ADCs）、双特异性抗体和基于细胞的治疗（T细胞和NK细胞）。

图1 HER受体的激活和下游信号通路

研究发现，HER2突变频率较高的是S310、L755、Y772_A775dup和V777等位点。膀胱癌以胞外结构域突变为主，乳腺癌和结肠癌以激酶结构域错义突变为主，肺癌以激酶结构域插入为主。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，第20号外显子插入是最常见的HER2突变（96%），其中83%的病例为A775_G776insYVMA插入。 HER2第20号外显子突变也包括点突变，如L755S和G776C（8%-10%）。最近报道了一些不太常见的影响跨膜和膜旁结构域（G660D，R678Q，E693K和Q709L）的突变。HER2突变和其他致癌驱动因子，如EGFR、KRAS、NRAS、ALK、PI3KCA和BRAF，以前已经证明是相互排斥的。[5]

图2 HER2主要突变位点

目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌等等多种癌种中都可以查探到HER2的身影者。HER2高表达在肺癌中的检出率约2.5%，乳腺癌检出率15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%[6]。可以看到，针对HER2的不断药物开发，给肿瘤的攻克带来了巨大的希望。

02 HER2靶向药物的开发历史 

自1998年曲妥珠单抗（赫赛汀）作为首个HER2靶向单抗上市，不仅改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局，也是推动了临床变革。但是由于一部分用药患者会产生耐药或复发，因此2007年小分子TKI药物拉帕替尼问世，被批准为批准的适应症为联合卡培他滨治疗Her2阳性的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。 2013年第一个ADC恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）上市，犹如升级版的曲妥珠单抗，不仅获得了良好的治疗效果，毒性反应也较少，患者更能耐受。自此，HER2药物在单特异性抗体、小分子化药以及ADC领域占据了一席之地，靶向药物多点开花，进入了乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种领域的新局面。

03 乳腺癌“神药”ADC   Enhertu（DS-8201）

德曲妥珠单抗

关于HER2靶向药物，就不得不提一下2022年ASCO会议中的重磅产品Enhertu，它是一种新一代ADC药物,通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒素至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露[7]。

图3 德曲妥珠单抗结构

德曲妥珠单抗的优势在于： （1）安全性方面 ①毒素分子少： 每个Trastuzumab分子连着8个Deruxtecan，对比Trastuzumab emtansine才3.5个毒素分子。 ②稳定性： 由于T-DXd选用的4肽linker在外周循环系统非常稳定，几乎不会释放毒素，脱靶效应发生率低，所以进一步控制了毒性。 ③易透膜： 它的毒素Dxd比较容易穿透细胞膜，在细胞裂解之前，就已经开始产生“旁观者效应”(by-standard effect)。 （2）有效性方面 Trastuzumab Deruxtecan的疗效不局限于HER2阳性，HER2蛋白表达只有1分/2分但基因表达阴性的HER2低表达患者也能受益。

DESTINY-Breast04临床试验结果

在接受随机化的557例患者中，88.7%患有HR+疾病，11.3%的患者患有HR-疾病。在HR+队列中，T-DXd组和对照组相比mPFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51；P<0.001），mOS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64；P=0.003）。在所有患者中，T-DXd组与对照组相比mPFS分别为9.9个月和5.1个月疾病进展风险下降了50%，mOS分别为23.4个月和16.8个月，死亡风险下降了36%。

DESTINY-Breast04中HER2低表达人群包括了HR阳性、HER2阴性以及三阴性，90%的受试者接受过至少两线治疗，70%的HR阳性患者还使用过CDK4/6抑制剂。可以明显看出纳入人群之广，涵盖了乳腺癌领域的后线治疗。但其结果疗效积极，可以说突破了现有HER2低表达人群的治疗手段，成为了这类人群治疗的新标准。

ENHERTU的未来的规划与布局

结语

过去HER2阳性标准是曲妥珠单抗制定的，随着向更新的临床疗效标准迈进，生物标志物的检测标准将面临不断迭代与优化的更新，对于未来患者人群的精准化治疗，提供了进一步的临床证据。HER2阳性乳腺癌的治疗正在迅速发展，从而改善了被诊断为早期和转移性疾病的患者的预后和生活质量。然而，仍有许多未解决的问题，并且相应的临床试验还在进行中，以进一步优化患者群体的疗效，以实现最佳生活质量。

来源丨生物前哨

作者丨Dara

编辑丨Dara