心脏骤停昏迷幸存者合适氧疗的目标

2022-10-21 09:10

在院外心脏骤停后复苏的昏迷患者中，我们发现限制性氧合目标和自由氧合目标在 90 天死亡或严重残疾或昏迷的发生率方面没有差异。

背景

对院外心脏骤停的昏迷幸存者进行机械通气的适当氧合目标尚不清楚。

方法

在这项采用 2×2 因子设计的随机研究中，我们将患有院外心脏骤停的昏迷成人以 1:1 的比例随机分配到动脉氧分压（PaO2 ) 9 至 10 kPa (68 至 75 mm Hg) 或 PaO2的自由氧目标13 至 14 kPa（98 至 105 mm Hg）；患者也被分配到两个血压目标之一（单独报告）。主要结局是由任何原因导致的死亡或因严重残疾或昏迷而出院的复合结局（脑表现类别 [CPC] 为 3 或 4；类别范围为 1 至 5，数值越高表示残疾越严重），以先发生者为准随机分组后 90 天内。次要结果是 48 小时时的神经元特异性烯醇化酶水平、任何原因导致的死亡、蒙特利尔认知评估的分数（范围从 0 到 30，分数越高表示认知能力越好）、改良 Rankin 量表的分数（范围从0 到 6，分数越高表示残疾越严重），CPC 为 90 天。

结果

共有 789 名患者接受了随机分组。限制性目标组 394 名患者中的 126 名（32.0%）和自由性目标组 395 名患者中的 134 名（33.9%）发生了主要结果事件（风险比，0.95；95% 置信区间，0.75 至1.21；P=0.69）。在 90 天时，限制性目标组 113 名患者（28.7%）和自由性目标组 123 名患者（31.1%）死亡。在 CPC 上，两组的中位类别为 1；在改良的 Rankin 量表上，限制性目标组的中位数得分为 2，自由性目标组为 1；在蒙特利尔认知评估中，两组的中位得分为 27。48 小时时，限制性目标组的中位神经元特异性烯醇化酶水平为 17 μg/L，而自由性目标组为 18 μg/L。

结论

对心脏骤停复苏后昏迷患者采用限制性或自由氧合策略会导致类似的死亡或严重残疾或昏迷发生率。（由诺和诺德基金会资助；BOX ClinicalTrials.gov 编号，NCT03141099.)

缺氧缺血性脑损伤是心脏骤停后复苏患者死亡的主要原因。在复苏过程中，大脑处于缺氧状态，当自主循环重新建立时，再灌注可能会导致进一步的损伤。心脏骤停后仍处于昏迷状态的患者需要机械通气并补充氧气。尽管在观察性研究中，自由氧合与缺血性脑病和死亡风险增加有关，并且心脏骤停的动物模型表明高氧会加重脑损伤，但更多限制性氧疗可能会增加组织缺氧的风险。许多小型随机研究比较了心脏骤停后不同的氧疗策略与不同的终点，但这些研究还没有能力评估生存率或神经系统结果。在重症医学科 (ICU) 接受治疗的重症患者中，最近两项比较较高和较低氧合目标的随机研究并未显示两组的生存率提高或呼吸机天数减少。然而，在 ICU-ROX（重症医学科随机研究，比较两种氧疗方法）中，亚组分析表明，缺血性脑病患者采用保守氧疗治疗效果更好。因此，在院外心脏骤停后仍处于昏迷状态的患者中，不同氧合目标的益处存在平衡。在复苏后护理 (BOX) 研究中的血压和氧合目标值中，我们评估限制性或自由氧合目标值在全因死亡或昏迷中神经系统状态不佳出院的复合结局方面是否更优院外心脏骤停患者。

方法

研究设计和监督

BOX 研究是一项由研究者发起、开放标签、随机研究，采用 2×2 析因设计，其中院外心脏骤停的昏迷患者被分配到限制性或自由供氧目标，以及其中一个两个目标血压。此处报告了有关氧合策略的研究部分。患者在丹麦的两个三级心脏骤停中心登记。丹麦立法允许在非药物研究中立即纳入无法提供同意的患者，并规定应在纳入研究后的第一个给定机会获得同意。纳入昏迷患者的同意书已获得法定代表人以及在临床领域具有专业知识但与研究无关的医生。医生在第一时间获得了代理同意。如果患者恢复意识，则获得患者的知情同意。该研究得到了丹麦首都地区的区域伦理委员会的批准，数据处理协议也得到了相关部门的批准。该研究由指导委员会设计和监督。数据由所有作者收集，并由第二和最后一位作者进行分析；后者撰写了手稿的初稿。作者保证数据的完整性和准确性以及研究对方案的忠实度。在 200 名和 400 名患者完成 90 天随访后，独立的数据和安全监测委员会监督了该研究并研究了两项计划中的中期分析。研究数据由外部监测人员根据良好临床实践指南在现场研究。研究方案在最后一名患者入组前公布。

患者

在心脏骤停复苏后入院并持续恢复自主循环的昏迷成年患者符合入选条件。补充附录中提供了所有纳入和排除标准的完整列表。

治疗方案

所有患者均在 36℃ 的温度下进行了至少 24 小时的镇静和机械通气控制。核心体温的目标是通过使用市售的表面冷却（CritiCool，Belmont Medical Technologies）或静脉冷却（Thermogard XP 和 Cool Line Catheter，Zoll）实现的。36℃维持期后，核心体温逐渐升高至常温，停止镇静。

随机化

患者入院后尽快随机分组，通常在 ICU。随机化是通过基于网络的系统进行的，该系统使用根据站点分层的随机排列块大小为 2、4 或 6。目标氧合干预在随机化后立即开始，并一直持续到拔管。患者被分配在限制性目标组接受 9 至 10 kPa（68 至 75 mm Hg）的动脉氧分压 (PaO2 ) 或在宽松目标组接受 13 至 14 kPa（98 至 105 mm Hg）。目标组。在随机分组后 120 小时（5 天）内或直到移除动脉导管之前，在预先指定的时间点进行系列血气测量。初始吸入氧分数 (FiO2) 在限制性目标组中设置为 0.3，在自由性目标组中设置为 0.6。Fio 2 _被调整到指定的目标，但如果外周动脉血饱和度在外周脉搏血氧仪上低于 93%，则增加。呼吸机设置，包括呼气末正压，由治疗医师自行决定。

结果

主要结局是由任何原因导致的死亡或因严重残疾或昏迷而出院的复合结局，以随机分组后 90 天内先发生者为准。严重残疾或昏迷被定义为 3 或 4 的脑性能类别 (CPC)（类别范围从 1 [无症状] 到 5 [死亡或脑死亡]）。对于出院时 CPC 为 3 或 4 的患者，在出院时记录事件。次要结果是 48 小时时血浆神经元特异性烯醇化酶水平，通过电化学发光和 COBAS 分析仪系统（Roche Diagnostics）测量。（这种酶是神经损伤的生化标志物，其水平越高与更广泛的脑损伤相关。15 ）其他次要结果是任何原因导致的死亡，以及蒙特利尔认知评估（改良 Rankin 量表）的 90 天评分, 和中共, 16,17由训练有素的研究人员确定。改良 Rankin 量表的分数范围为 0 到 6，分数越高表明残疾越严重。蒙特利尔认知评估测试不同类型的认知能力并分配 0 到 30 之间的分数，26 或更高的分数被认为表明功能正常。由于研究期间大流行的限制，这些评估是通过电话采访或查看一些患者的医院病历的方式进行的，排除了蒙特利尔认知评估在这些患者中的表现。评估的不良事件包括出血、感染、心律失常、电解质紊乱、代谢紊乱、肾替代治疗急性肾损伤和癫痫。

统计分析

我们确定 732 名患者的纳入将提供 80% 的功效（846 名患者的纳入将提供 90% 的功效）来检测主要复合结局的 10 个百分点的绝对组间差异，假设死亡率为 28% 0.05 的双边 alpha 水平。（我们科室以前的数据表明，该患者群体的 6 个月死亡率为 33%）因此，我们的目标是随机分配 800 名患者（400 名到限制性目标组，400 名到自由性目标组），最后一名患者入组后至少进行 90 天的随访。在确定登记样本量时，我们假设与平行血压干预没有相互作用。我们对研究地点进行了 Cox 比例风险分析，以计算氧合干预中主要复合结局的风险比和 95% 置信区间。比例风险假设得到满足。在 Kaplan-Meier 图中计算无事件生存期，最长随访时间为 90 天。我们对性别、中位年龄、心脏骤停时的慢性阻塞性肺病史、可电击的主要节律、自主循环恢复高于中位和 ST-段抬高急性心肌梗死。没有对缺失数据进行插补。在意向治疗人群中结局分析。统计分析计划（随协议提供）包括敏感性分析，其中蒙特利尔认知评估的缺失分数和已故患者的分数被分配到最低观察分数（分数为 15）。此外，还对已完成测试的患者的测试结果进行了分析。由于统计分析计划不包括在对其余结果进行测试时校正多重性的规定，因此结果报告为点估计值和 95% 置信区间。置信区间的宽度尚未针对多重性进行调整，因此不应使用区间来代替假设检验。两侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。在对两个计划的中期分析进行校正后，主要结果分析的双边 α 水平为 0.047。所有统计分析均使用 SAS Enterprise 软件 7.15 版（SAS Institute）进行。

结果

患者

从 2017 年 3 月到 2021 年 12 月，共有 802 名患者参加研究。12 名患者的同意被拒绝，1 名患者接受了两次随机分组，因此 789 名患者被纳入意向治疗人群（限制性目标组 394 人，自由性目标组 395 人）（补充附录图 S1附录）。四名患者在干预开始前死亡。两名患者因失访而被转移到丹麦以外的医院，这些患者的数据在第 12 天和第 13 天被研究。

基线患者的特征。

氧靶组患者的特征在基线时平衡良好（表 1和表 S2 和 S3）。从心脏骤停到随机分组的中位间隔为 146 分钟（四分位距，113 至 187）。随机分组时和最初 30 小时内患者的体温总结在表 4 中。

前 48 小时内的氧合。

到达ICU时，两组患者的PaO2和FiO2值相似。在 2 到 4 小时内观察到两个目标组之间的氧合水平分离，并在其后的前 48 小时内保持不变（图 1A 和 1B）。有关FiO2、PaO2与FiO2比率和呼气末正压的详细信息如图 1C和图 S2 和 S3 所示。限制性目标组机械通气的中位持续时间为 57 小时（四分位距，39 至 110），而自由性目标组为 61 小时（四分位距，40 至 111）。

主要结果的亚组分析。

在 90 天时，限制性目标组 394 名患者中有 126 名（32.0%）发生了主要结果事件（死亡或因严重残疾或昏迷而出院），而自由性目标组 395 名患者中有 134 名（33.9%）发生了主要结果事件（死亡或因严重残疾或昏迷而出院）。 -目标组（调整后的风险比，0.95；95% 置信区间，0.75 至 1.21；P=0.69）（表 2和图 2）。结果在预先指定的亚组中似乎是一致的（图 3），并且与血压干预没有相互作用。在 90 天内，限制性目标组 394 名患者中有 113 名（28.7%）死亡，而自由目标组 395 名患者中有 123 名（31.1%）死亡（图 S5）。表 2总结了 CPC、改良 Rankin 量表和蒙特利尔认知评估的 90 天结果，以及 48 小时血浆神经元特异性烯醇化酶水平。图 6、7 和 8 总结了 CPC、改良 Rankin 量表和蒙特利尔认知评估对评分缺失患者和已故患者的结果。

不良事件

预先指定的不良事件报告在表 2中。最常见的不良事件是感染、出血和癫痫发作。在任何预先设定的不良事件中没有显著的组间差异。

讨论

在这项随机研究中，我们比较了9 至 10 kPa（68 至 75 mm Hg）的限制性氧合目标和 13 至 14 kPa（98 至 105 mm Hg）的自由氧合目标，这些患者在体外受精后复苏。院外心脏骤停。我们发现自由氧合目标和限制氧合目标在死亡或生存与神经系统结果不佳的复合结果中没有显著差异。结果在所有预先指定的亚组中都是一致的。最近两项涉及重症患者的随机、多中心研究研究限制性氧疗与自由氧疗相比的潜在益处,在重症医学科 (HOT-ICU) 研究中处理氧合目标时，研究人员将 2888 名急性呼吸衰竭患者分配到限制性目标（PaO2为 8 kPa [60 mm Hg]）或常规目标（PaO2为 12 kPa [90 mm Hg]）。限制性氧合目标并未降低 90 天时的死亡率。在 ICU-ROX 中，涉及 965 名需要机械通气的患者，目标氧合策略对无呼吸机天数的主要结果没有影响。一项涉及 166 名缺血性脑病患者的事后分析表明，保守氧疗有益，这一发现调整基线协变量后并不可靠。一项荟萃分析也提出限制性氧疗的益处，尽管氧干预的异质性很大，而且 HOT-ICU 研究的数据不可用。脑损伤和氧合之间潜在的病理生理联系似乎发生在心脏骤停后的早期，并且是由线粒体功能障碍和组织炎症的再灌注损伤驱动的。实验研究表明，这一过程因高氧血症而加剧。在我们当前的试验中，患者群体包括缺氧缺血性脑病的高危人群。在试验中，我们发现从ICU入院后2小时开始，Pao2值有了实质性的分离，这种分离持续了48小时以上。尽管有这一结果，我们发现组间在主要结果上没有显著差异。我们的研究有几个局限性。我们招募了可能有心脏原因的心脏骤停患者。然而，尽管主要结果事件的发生率与我们中心报告的事件相似，但它相对较低，反映了急性冠状动脉综合征患病率高的人群。因此，我们的结果可能不适用于其他原因导致心脏骤停的患者。该研究的一个优势是在预定时间点直接多次测量PaO2，这允许维持氧气目标，而不是依赖不太可靠的方法。虽然 PaO2值的明显分离发生在早期，但限制性目标组仍然有 PaO2在氧合目标的上限。在我们的研究中，PaO2与FiO2的比率远高于 HOT-ICU 研究中的比率，这表明在我们的研究中缺氧性呼吸衰竭并不常见。因此，在一些患者中，即使在机械通气期间没有额外的氧气补充，自发 PaO2值也可能超过限制性氧合目标 9 至 10 kPa（68 至 75 mm Hg）。因此，我们不能排除人口“太健康”而无法受益的可能性。到达 ICU 后，PaO2在大多数患者中高于15 kPa (113 mm Hg)，因此直到随机化 2 小时后干预才明显。观察性研究表明，PaO2值高于我们研究中的目标值时，过氧合的负面影响。我们的目标是我们认为在临床上可接受但不会导致过度氧合的氧气水平。因此，是否更早、更积极，甚至院前干预是否会改变结果都是推测性的。我们的研究还受到可在 90 天时亲自评估的患者数量的限制，这低于预期。研究随访受到大流行限制的挑战，不允许在 2020 年和 2021 年延长门诊就诊时间。尽管这一限制对主要结果没有影响，但确实影响了90天蒙特利尔认知评估评分的完整性。86% 的 48 小时内还活着的患者获得生物库中的血液样本，这一比例低于预期。这一结果至少部分解释研究开始时在地点（欧登塞大学医院）对生物样本库抽样的工作量挑战。然而，血液样本似乎是随机丢失的。尽管样本量估计的估计效果过于乐观，但鉴于结果的一致性，II 型错误的风险似乎很低。最后，尽管使用预先定义的策略来做出这样的选择，但研究开放标签会在继续维持生命治疗方面做出有偏见的选择。在院外心脏骤停后复苏的昏迷患者中，我们发现限制性氧合目标和自由氧合目标在 90 天死亡或严重残疾或昏迷的发生率方面没有差异。

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