文献速览 | mce3R基因突变引起的药物降解使结核分枝杆菌产生康替唑胺（MRX-I）耐药性

作者：皮锐，陈小敏，孟健，柳清云，陈义旺，贝呈，王川，高谦

作者单位：复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室（皮锐、陈小敏、柳清云、陈义旺、贝呈、王川、高谦）；中国科学院上海药物研究所（孟健）；国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院（高谦）

通信作者：高谦，Email: qiangao@fudan.edu.cn

Drug Degradation Caused by mce3R Mutations Confers Contezolid (MRX-I) Resistance in Mycobacterium tuberculosis 

Pi R，Chen X，Meng J，Liu Q，Chen Y，Bei C，Wang C，Gao Q. 

Antimicrob Agents Chemother，2022，66（10）：e0103422.

doi: 10.1128/aac.01034-22. Epub 2022 Oct 3.

PMID: 36190243 

目 的

本研究旨在研究结核分枝杆菌对新型恶唑烷酮类抗生素康替唑胺（MRX-I）的耐药突变率和突变谱，并通过耐药相关基因的功能进一步探究耐药的分子机制。

方 法

研究首先基于实验进化策略对结核分枝杆菌实验室标准菌株H37Rv进行体外耐药筛选，利用全基因组测序技术鉴定结核分枝杆菌基因组上与康替唑胺耐药相关的突变，并通过分子生物学方法确定耐药靶标；通过对耐药基因展开相关的功能学研究，进一步探索结核分枝杆菌对康替唑胺耐药的分子机制。

结 果

结核分枝杆菌对康替唑胺的体外自发耐药突变频率约为3×10-7。全基因组测序数据发现93.4% (99/106) 的康替唑胺耐药菌在mce3R基因上积累点突变、插入或缺失突变，提示mce3R基因与康替唑胺耐药性相关。基于回补野生型mce3R基因可以恢复康替唑胺敏感性，我们进一步确认mce3R基因是结核分枝杆菌对康替唑胺耐药的分子靶标。mce3R基因突变后引起黄素依赖型单加氧酶编码基因Rv1936上调表达，过量的黄素依赖型单加氧酶催化康替唑胺降解为无抗菌活性的开环代谢产物，从而使结核分枝杆菌对康替唑胺产生耐药性。另一方面，恶唑烷酮类抗生素的作用靶标rrl或rplC基因突变可介导结核分枝杆菌对康替唑胺和利奈唑胺交叉耐药，但是mce3R基因突变仅介导结核分枝杆菌对康泰唑胺耐药，对利奈唑胺仍敏感。

结 论

本研究鉴定了一个新的康替唑胺耐药分子靶标——mce3R基因，并揭示了其通过上调黄素依赖型单加氧酶促进康替唑胺降解的耐药分子机制。

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编辑：王   然   

审校：郭   萌

发布日期：2022-10-20

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