尿酸肾结石的流行病学和临床病理生理学

Sakhaee K. Epidemiology and clinical pathophysiology of uric acid kidney stones. J Nephrol. 2014 Jun;27(3):241-5. doi: 10.1007/s40620-013-0034-z. Epub 2014 Feb 5. PMID: 24497296; PMCID: PMC4696481.

尿酸肾结石的流行病学和临床病理生理学

尿酸肾结石的流行病学及其与代谢综合征的关联

尿酸结石患病率存在全球差异。中东和欧洲少数国家的患病率最高。事实上，据报道，巴基斯坦的尿酸结石发病率为28%，以色列为22%[1-3]，而在美国，尿酸结石的发生率仅为8-10%[4]。据报道，旧金山日本和中国后裔的尿酸结石发病率为15-16%。此外，美国苗族移民人群中尿酸肾结石和痛风的患病率明显更高[5，6]。

尿酸（UA）肾结石患病率全球多样性的确切原因尚未完全阐明。然而，肥胖、糖尿病和高血压的高患病率通常与西方社会的尿酸肾结石有关，并且已被证明存在于美国出生的苗族人群中[7-9]。这是新颖的，因为在泰国东北部，UA结石的发病率通常较低（约20%），泰国东北部是一个毗邻老挝苗族家园的地理区域，具有种族差异[10]。因此，遗传因素和西方饮食行为的采用似乎在尿酸结石患病率高的发生率中都起着重要作用。

已经确定，2型糖尿病（T2DM）结石形成者比非糖尿病结石形成者更频繁地将UA结石作为主要结石成分[11]] (图 1).此后，T2DM结石形成者中的这种更大患病率已被其他研究者证实[8，9，12]。在肥胖结石形成者中也显示出较高的UA结石患病率[13，14]。此外，结果显示，较高的体重指数（BMI）和T2DM是UA肾结石的独立危险因素[15]。

图 1

糖尿病患者与非糖尿病结石形成者的尿酸结石患病率

尿酸结石形成的病因

尿酸肾结石形成的病因复杂;它们可能包括遗传和/或获得性因素[16]。然而，代谢综合征（MS）的特征已成为尿酸结石形成的最常见原因[7，9]。事实上，慢性腹泻对结石的形成有重大影响。在炎症性肠病中，包括溃疡性结肠炎和Chron病，大多数结石都含有钙。然而，1/3的结石由尿酸组成，其发病率高于一般尿酸肾结石人群报告的8-10%的发病率[17-19]。此外，在回肠造口术后患者中，尿酸结石很常见，占所有结石的2/3[17]。与对照组相比，这些受试者的pH值（<5.5）通常存在不适当的酸性[20-22]。然而，据报道，该人群的尿尿酸排泄正常[23]。该人群尿酸度过高的潜在病理生理学机制尚未得到充分研究。然而，粪便中碳酸氢盐的丢失和全身性代谢性酸中毒可能在降低尿 pH 值方面起重要作用。这些受试者的主要治疗方式应包括碱治疗，以对抗异常酸性尿液[23]，同时增加液体摄入量，因为由于持续性腹泻液丢失导致尿量显着降低。

尿酸结石形成的理化性质

哺乳动物产生UA作为嘌呤代谢的最终产物[4]。然后UA被肝酶尿酸酶代谢为更可溶的尿囊素，然后排泄到尿液中。然而，人类和高等灵长类动物缺乏尿酸酶，并且由于它们无法代谢尿酸，因此血清和尿酸浓度比其他哺乳动物高出许多倍[24]。由于人类尿 UA 排泄量通常超过 600 mg/d，96 mg/l 的有限尿 UA 溶解度对 UA 沉淀构成巨大风险[25]。尿液pH值在UA溶解度中起最主要的作用，因为U是一种具有电离常数的弱有机酸（37°C时pKa为5.35）[26]。过度酸性的尿液（尿液pH≤5.5）导致微溶性UA沉淀，增加UA肾结石的易感性[27]。

正常尿液通常相对于UA具有转移性过饱和;因此，尿液结晶抑制剂的存在也在UA沉淀中起一定的作用。因此，酸性尿可能是必要的，但不足以引起 UA 肾结石。缺乏抑制剂或启动子的存在可能是导致UA结石形成倾向的差异的原因。在这种情况下，与草酸钙不同，抑制剂的作用尚未明确确定。然而，一项体外实验发现，分子的存在抑制了UA肾上皮细胞的粘附，这支持了这种微分子对UA沉淀的抑制作用[28-30]。

酸性尿pH值在尿酸肾结石中的病理生理学

在尿酸肾结石患者中，有三种明显的尿路异常：低尿pH值、高尿酸尿和低尿量[16]。在尿酸结石形成患者中，最重要和不变的特征是尿液过酸性，其增加尿中解离尿酸的含量，以及尿酸沉淀的倾向[7，31]。我们之前已经表明，两个主要的病因学因素导致尿酸结石形成物的尿pH值过低：肾铵（NH4+）排泄减少和净酸排泄增加（NAE），联合用药导致尿液过酸性[7，9]。这些异常在固定代谢饮食和ad-lib饮食中都遇到过。此外，糖尿病非结石成形剂也显示出过酸性的尿液，NH4 +排泄缺陷和NAE增加，这些成石剂在固定代谢饮食（图 2) [鉴于净酸排泄量与稳定状态下的净酸产生相匹配，这些在尿酸结石形成者和无肾结石的T2DM患者中显着净酸排泄的发现表明，该人群的净酸产生显着更高。

图 2

住院患者控制饮食：UA结石剂和T2DM非结石剂中的NH4 +排泄

铵排泄受损的机制

NH4 +是一种高容量的尿液缓冲液（pKa为9.2），可有效缓冲肾脏分泌的大部分氢气。在UA结石患者中，大多数分泌的氢分子中有缺陷的NH4+排泄物由可滴定酸（TA）缓冲以维持酸碱稳态[33]。因此，权衡将是过度酸性的尿液，这对UA沉淀构成高风险。有缺陷的NH4+已被证明处于稳定状态，并且在单剂量氯化铵酸负荷后也是如此[7]。肾近端肾小管细胞是NH4+合成和分泌的主要部分[34]。在近端肾小管细胞中产生的铵直接作为NH4 +或游离氨的非离子扩散（NH3）通过顶膜运输。钠氢交换器NHE3在这两个过程中起着关键作用[34，35]。已将 MS 与 UA 结石的发生相关联的潜在细胞机制已得到广泛研究。在肥胖，糖尿病和MS中，热量摄入和热量利用之间发生不平衡。因此，该过程采用了“脂毒性”的名称[36]。该过程涉及非脂肪细胞组织中的脂肪分布，包括心肌细胞、胰腺β细胞、骨骼肌细胞和实质肝细胞[36-38]。由于游离脂肪酸的过滤负荷增加，肾近端输卵管细胞特别容易受到脂毒性的影响[39]。在负鼠近端肾小管细胞培养物和Zucher糖尿病脂肪（ZDF）大鼠中发现了肾脂肪变性在尿酸化缺陷发病机制中的支持作用，并建立了肥胖和MS的动物模型[40]。ZDF大鼠与瘦窝伴侣的比较表明，肾脏甘油三酯含量较高，与尿NH4+和pH值低以及刷子边界膜NHE3活性和蛋白质水平较低有关。此外，用噻唑烷二酮类药物治疗ZDF大鼠（已知噻唑烷二酮类药物可减少非脂肪细胞组织脂肪变性）可使尿路状况恢复到受控凋落物伴侣的尿液分布，并显著减少肾脏甘油三酯的积累[40]。然而，在尿酸结石形成的人中，肾脂肪变性与铵排泄缺陷之间的联系尚未得到充分阐明。

组织损伤主要是由于非酯化脂肪酸及其有毒代谢物（包括酰基辅酶A、二酰基甘油和神经酰胺）的积累所致[33，41]。

酸产生增加的机制

在固定代谢饮食和稳定状态下，当尿液标本在矿物油下收集时，与对照组相比，UA肾结石患者和没有肾结石的T2DM患者表现出显着更高的NAE，约为1.5倍，提示这两个人群的酸产生增加。

迄今为止，还没有研究探索这些假定的酸阴离子的来源和性质。一个合理的机制是通过肠道和有氧代谢增加有机物的产生[42]。由于肠道菌群的差异，这可能发生在糖尿病患者中，也可能发生在UA结石形成者中[43，44]。因此，该过程将通过增加粪便中碱前体的排泄量而导致更大的酸产生和/或胃肠道（GI）净碱损失[7，9，32]。

结论

随着全球流行程度的肥胖问题，尿酸患病率随着代谢综合征（肥胖和T2DM）的增加而增加。在阐明尿酸结石形成的病理生理学机制及其与代谢综合征的联系方面取得了根本性进展。通过仔细的代谢研究检查的两个主要缺陷包括铵排泄缺陷和净酸产生增加。以前使用ZDF和负鼠肾细胞培养的研究表明，肾脂肪变性可能是铵排泄减少的原因。未来的研究需要阐明肾脏脂肪堆积是否会在患有尿酸结石的人类受试者中起类似的作用，以及代谢综合征和糖尿病是否在该人群中增加酸产生中起重要作用。

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