好消息！塞普替尼再次获批新适应症后，国内也获批上市

曾经首次获批上市时就引起肿瘤患者们关注的塞普替尼（Selpercatinib，也是患者们经常说的“塞尔帕替尼”、“LOXO-292”），最近又获批了新的适应症，而且在国内上市，临床治疗中也有非常出色的表现。

塞普替尼的获批情况

2020年5月8日，美国FDA批准礼来公司的塞普替尼用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌患者。

2022年9月21日，美国FDA批准塞普替尼用于治疗全身治疗中或治疗后发生RET融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者。

2022年10月8日，中国国家药监局（NMPA）批准塞普替尼用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

塞普替尼的适用人群（不限于中国获批适应症）

局部晚期或转移性RET融合阳性的非小细胞肺癌成人患者；

需要全身治疗的晚期或转移性RET突变的甲状腺髓样癌成人患者和12岁以上儿童患者；

需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者；

全身治疗中或治疗后出现疾病进展，或没有可替代治疗方案的局部晚期或转移性RET融合阳性的实体瘤成人患者。

临床试验数据：

① 开放性、国际多中心的临床试验（LIBRETTO-001）结果如下：

I期临床试验纳入了RET融合基因阳性的非小细胞肺癌、甲状腺癌和胰腺癌患者，结果显示总客观缓解率（ORR）为77%，非小细胞肺癌的ORR为77%，非小细胞肺癌的疾病控制率（DCR）为90%，非小细胞肺癌患者的颅内客观缓解率达到100%。

II期临床试验纳入接受过铂类化疗且ECOG评分为0~2分的RET融合基因阳性非小细胞肺癌患者以及晚期非小细胞初治患者，结果显示，总ORR为70%，中位完结持续时间（mDOR）为20.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为18.4个月，1年PFS率为68%，脑转移患者的颅内疾病控制率（IC-DCR）为100%。

② II期临床试验NCT04280081纳入RET融合阳性晚期实体瘤中国患者77例，截止2021年3月25日，初治患者ORR为90.9%，经治患者ORR为58.8%，5例基线可测量脑转移的非小细胞肺癌患者颅内缓解率为80%。

③ 最近的临床试验LIBRETTO-001(NCT03157128)评估了41名RET融合阳性肿瘤（非小细胞肺癌和甲状腺癌除外)的患者塞普替尼疗效，结果显示ORR为44%，DOR为24.5个月，对药物有反应的肿瘤包括胰腺癌、结直肠癌、唾液腺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、支气管类癌、卵巢癌、小肠癌和胆管癌等。

塞普替尼是一种高选择性RET抑制剂，也是首款批准专门用于RET融合基因阳性肿瘤的精准疗法，使RET融合基因阳性患者有更新更直接的治疗策略。相较于卡博替尼等多激酶抑制剂和化疗，塞普替尼有更好的抗肿瘤活性。

作用机制

要了解塞普替尼的作用机制，首先需要明白RET基因如何致癌。RET是位于10号常染色体上的一个原癌基因，编码的RET蛋白存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶。染色体的重组常会导致RET基因中断后与不同的上游基因发生融合，进而形成可驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。

RET基因融合是多种类型肿瘤的驱动基因，包括60%甲状腺髓样癌、10%~20%乳头状和其他类型甲状腺癌、约2%非小细胞肺癌，约1%的食管癌、结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌等。在非小细胞肺癌中，RET基因融合阳性多见于年轻、女性、少量吸烟或不吸烟的亚裔患者。

塞普替尼作为一种高选择性RET抑制剂，不但可以抑制天然RET信号通路，还可以抑制可能出现的获得性机制。此外，它还可以渗透中枢神经系统，因此在临床试验中显示出颅内抗肿瘤活性。

使用方法和剂量

成人和12岁以上儿童患者的推荐剂量基于患者体重：

小于50kg：120毫克，每日两次，口服

大于等于50kg：160毫克，每日两次，口服

注意：

整粒吞下胶囊，不要压碎或咀嚼；

如果漏服超过6小时，无需加服；

如果服药后呕吐，不需再服一剂，只需在下次服药时间正常服用下一剂量。

不良反应

最常见的不良反应(≥25%）

水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛等。

最常见的3级或4级实验室检查结果异常(≥5%）

淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、钠减少、钙减少等。

（中国患者常见的3级及以上不良反应为高血压、AST升高和ALT升高。）

注意事项

1、肝毒性

开始服用前，前3个月每2周监测一次，之后根据临床指征每月监测一次。根据病情严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Retevmo。

2、间质性肺疾病(ILD)/肺炎

监测新出现的或恶化的肺部症状。根据病情严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Retevmo。

3、高血压

高血压未得到控制的患者，不要开始使用Retevmo；开始用药之前，先控制好血压；开始使用一周后监测血压，此后根据临床指征至少每月监测一次。根据病情严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Retevmo。

4、QT间期延长

对有明显QTc延长风险的患者的进行监测；在基线和治疗期间定期评估QT间期、电解质和促甲状腺激素（TSH）。

当Retevmo与中度和强度CYP3A抑制剂或已知可延长QTc间期的药物同时使用时，应增加监测QT监测的频率。根据病情严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Retevmo。

5、出血

严重或危及生命的出血患者应永久停用Retevmo。

6、过敏反应

出现过敏反应时暂停Retevmo，开始使用皮质类固醇。过敏反应停止后，减少剂量，然后每周增加1个剂量水平，直至达到过敏发作前的剂量；同时继续使用类固醇，直至达到目标剂量，然后逐渐减少类固醇用量。

7、肿瘤溶解综合征

密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行治疗。

8、伤口愈合受损风险

择期手术前至少7天不使用Retevmo；大手术后至少2周内不服用该药，直至伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后重新使用Retevmo的安全性尚未确定。

9、甲状腺功能减退

使用之前监测甲状腺功能，并在治疗期间定期监测。根据病情严重程度，暂停用药直至临床稳定或永久停药。

10、胚胎-胎儿毒性

可对胎儿造成损伤。建议女性注意对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。

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