心脏骤停昏迷幸存者的合理血压目标

背景

院外心脏骤停的昏迷幸存者选择合适血压的目标值仍证据有限。

方法

在一项采用 2×2 析因设计的双盲、随机试验中，我们评估了63 mmHg 的平均动脉血压目标，而昏迷成人在失控后复苏的平均动脉血压目标为 77 mmHg。推测心脏原因的医院心脏骤停；患者还被分配到两个氧气目标之一（单独报告）。主要结果是任何原因死亡或出院，90 天内脑功能分类 (CPC) 为 3 或 4（范围为 0 至 5，类别越高表示残疾越严重；类别为 3 或 4表示严重残疾或昏迷）。次要结局包括 48 小时时神经元特异性烯醇化酶水平、全因死亡、蒙特利尔认知评估得分（范围 0 至 30）。

结果

共有 789 名患者被纳入分析（高目标组 393 名，低目标组 396 名）。高目标组 133 名患者 (34%) 和低目标组 127 名患者 (32%) 发生主要结局事件（风险比，1.08；95% 置信区间 [CI]，0.84 至 1.37 ; P = 0.56）。在 90 天时，高目标组 122 名患者（31%）和低目标组 114 名患者（29%）死亡（风险比，1.13；95% CI，0.88 至 1.46）。高目标组和低目标组的中位 CPC 均为 1（四分位距，1 至 5）；相应的修正 Rankin 量表得分中位数为 1（四分位距，0 至 6）和 1（四分位距，0 至 6），相应的蒙特利尔认知评估得分中位数为 27（四分位距，24 至 29）和 26（四分位距范围，24 到 29）。两组在 48 小时时的中位神经元特异性烯醇化酶水平也相似。发生不良事件的患者百分比在各组之间没有显著差异。

结论

将心脏骤停复苏的患者的平均动脉血压设定为 77 mmHg 或 63 mmHg 并未导致患者死亡或严重残疾或昏迷的百分比显著不同。（由诺和诺德基金会资助；BOX ClinicalTrials.gov 编号，NCT03141099)。

目标导向复苏后治疗的核心部分是维持足够的灌注压，但特定血压目标的证据有限。作为大多数重症医学科治疗方案的一部分，积极管理血压，以为大脑、心脏和肾脏等重要器官提供足够的灌注压力。然而，心脏骤停后，患者通常有潜在的或伴随的心脏病，降低后负荷可能有助于心脏恢复和可能的生存。此外，包括儿茶酚胺在内的血管活性药物用于将大多数在院外心脏骤停后复苏的昏迷患者的平均动脉血压保持在 65 mmHg 以上，尽管血管加压药治疗有副作用。三项小型随机试验比较了两种不同血压目标与使用替代终点的疗效。试验的结果是中性的，没有能够评估临床终点和安全性。我们最近研发了一种方法，用于对重症医学科治疗患者的血压目标进行双盲前瞻性试验，并在复苏后治疗 (BOX) 试验中的血压和氧合目标中使用了这种方法。我们研究了较高（77 mmHg）或较低（63 mmHg）目标平均动脉血压在预防院外心脏骤停昏迷幸存者的死亡或严重缺氧性脑损伤方面是否更有效。

方法

试验设计

在 BOX 试验中，一项由研究者发起的双中心随机试验，采用 2×2 析因设计，我们将在院外心脏骤停后复苏的昏迷患者分配接受治疗，以满足以下条件之一：两个血压目标（双盲干预）并在患者留在重症医学科（ICU）时接受限制性氧合或自由氧合（开放标签干预）。2017 年 3 月至 2021 年 12 月在丹麦的两个三级心脏骤停中心进行了随机化，使用基于网络的系统，随机排列大小为 2、4 和 6 的块，并根据随机化站点进行分层。此外，患者在最初的 24 小时后接受了从属随机分组，以进行基于设备的发热控制。发热控制的评估结果不包括在内。如果从法定代表（通常是亲属）和与试验无关的医生处获得延迟的代理同意，丹麦立法允许立即将无法提供同意的患者纳入临床试验。如果患者恢复意识，则获得患者的知情同意，如果患者死亡，则无需同意。该方案在试验开始前获得了丹麦首都地区的区域伦理委员会的批准。该试验由指导委员会设计和监督，数据由作者收集并由前两位作者进行分析，第一作者撰写了手稿的初稿。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实度。

患者

因推测的心脏原因在院外心脏骤停后被复苏的成年患者（≥18 岁），如果他们的自主循环持续恢复（即超过 20 分钟没有胸外按压），则符合纳入标准) 并在到达医院时保持昏迷状态（即无法服从口头命令）。主要排除标准包括心脏停搏和疑似急性颅内出血。

治疗方案

根据治疗医师的判断，患者按照指南进行治疗。在试验期间，所有患者都接受了温度控制，以根据院外心脏骤停的昏迷患者指南将温度保持在 36℃ 24 小时。患者接受机械通气和镇静，主要使用异丙酚和芬太尼。温度控制是通过表面冷却（CritiCool 和 Allon，Belmont Medical Technologies）或静脉装置（Thermogard XP 和 Cool Line Catheter，Zoll）实现的。完成 24 小时温度控制后，核心温度逐渐升高至常温，复温率小于 0.5℃/小时，逐渐减少镇静。神经系统结果的评估由主治医师根据指南进行。

试验干预

临床工作人员、研究人员、患者和结果评估人员不知道指定的血压目标。对于所有入组患者，只要患者在 ICU 接受有创血压监测，就使用患者特定血压模块（M1006B 有创血压模块，飞利浦）进行有创血压监测。模块经过修改以供使用，通过调整内部校准来报告比实际血压高 10% 或低 10% 的血压，具体取决于分配的血压目标。因此，通过将所有患者的平均动脉血压设定为 70 mmHg，血压模块的偏移是在 Rigshospitalet 技术部的核心实验室进行的，该实验室在试验执行中没有其他部分。患者在到达医院后尽快随机分组，通常是在 ICU 和建立全身动脉压的侵入性监测之前。随机化后，仅使用试验特定模块测量全身动脉血压。其他有创压力测量值（即中心静脉压或肺动脉导管测量值）是在不使用没有校准偏移的模块的情况下获得的。该方案提供通过三阶段方法实现平均动脉血压 70 mmHg 的建议：容量复苏至中心静脉压 10 mmHg、去甲肾上腺素输注和添加多巴胺输注以达到最大剂量如果需要，每分钟每公斤体重 10 微克。血管活性药物的使用信息（包括剂量）从电子 ICU 数据库中获得，并记录了给定时期的最大剂量。药物循环支持的总量被量化为血管加压素-正性肌力评分（分数越高表示支持程度越高）。

结果测量

主要结果是随机分组后 90 天内因任何原因死亡或出院，脑功能分类 (CPC) 17,18为 3 或 4，表明严重残疾或昏迷或植物人状态（分类范围从 1 [无症状] 到 5 [死亡]）。对于出院时 CPC 为 3 或 4 的患者，在出院时记录事件。次要结局包括 90 天内全因死亡、肾脏替代治疗时间、随机分组后 48 小时神经元特异性烯醇化酶水平、3 个月时蒙特利尔认知评估评分 19、3 个月时改良 Rankin 量表评分和3 个月的每次点击费用。改良 Rankin 量表评分范围为 0 至 6，0 表示无症状，1 表示无临床显著残疾，2 表示轻度残疾，3 表示中度残疾，4 表示中度严重残疾，5 表示严重残疾，6 表示死亡。蒙特利尔认知评估研究不同类型的认知能力并分配 0 到 30 之间的分数，26 或更高的分数是正常的。由训练有素的研究人员进行 CPC、改良 Rankin 量表评分和蒙特利尔认知评估评分的评估。由于 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 大流行的限制，这些评估是通过电话采访或通过查看某些患者的医院图表进行的，其中排除了在这些患者中使用蒙特利尔认知评估。本报告中包括的不良事件包括出血、感染、心律失常、电解质或代谢异常、肾脏替代治疗导致的急性肾损伤和癫痫发作。根据制造商的说明，通过电化学发光 (Roche Diagnostics) 和 Cobas 分析仪系统 (Roche Diagnostics) 测定存活 48 小时患者的血浆神经元特异性烯醇化酶水平。

统计分析

我们之前的数据表明，在院外心脏骤停后复苏的住院昏迷患者的 6 个月死亡率为 33%。对于样本量的估计，我们假设与氧合干预没有相互作用。在假设两侧 α 水平为 0.05 的情况下，732 或 846 名患者的样本将分别提供 0.8 或 0.9 的功效来检测血压目标组中 28% 和另一组中 38% 的死亡率。因此，计划共纳入 800 名患者，所有患者的随访持续到最后一名患者入组后 3 个月。试验的总体 I 型错误为 0.05，在对两个计划的中期分析进行校正后，主要结果分析的双边 α 水平为 0.0471。血压、去甲肾上腺素剂量的平均组间差异，在比例风险模型中对与任何原因死亡和接受肾脏替代治疗相关的主要结果和次要结果进行了调整。比例风险假设得到满足。由于统计分析计划不包括对多重性进行校正的规定，因此除主要结果外的疗效结果结果报告为点估计值和 95% 置信区间，并且不应使用这些区间代替假设检验。在 Kaplan-Meier 分析中评估无事件生存率。在对主要结局的预设亚组分析中，我们根据性别、中位年龄、部位和已知慢性阻塞性肺病 (COPD)、高血压（接受抗高血压药物）或肾脏疾病（肾小球滤过率 < 30 ml 每分钟每 1.73 m2体表面积或当前的肾脏替代治疗）、可电击的主要节律和急性 ST 段抬高心肌梗死。统计分析计划包括对蒙特利尔认知评估分数的分析，其中缺失分数和已故患者的分数被列为试验人群中测量的最低分数（即 15 分）。两侧 P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。使用 SAS Enterprise 统计软件 3.8 版（SAS Institute）统计分析。

结果

患者

患者的人口统计学和特征。

从 2017 年 3 月到 2021 年 12 月，共有 802 名患者参加了试验。患者的筛选和纳入情况见图 1. 12 名患者的同意书被撤回（不允许使用数据），1 名患者接受了两次随机分组，剩下 789 名患者在试验人群中。4例患者在干预开始前死亡，2例患者因血流动力学不稳定被主治医师停止血压干预；所有 6 名患者都留在了分析中。从心脏骤停到随机分组的中位时间为 146 分钟（四分位距，113 至 187）。两名非丹麦患者被转移并失访；这些患者的数据在记录改良 Rankin 量表评分和 CPC 的当天（一名患者在第 12 天，另一名在第 13 天）审查。在两个血压目标组中，患者的基线特征平衡良好（表 1和表2）。

前 48 小时内使用血压和升压药。

高目标组和低目标组的血压值与偏移血压模块测量的第一个值明显分开，平均差异为 10.7 mmHg（95% 置信区间 [CI]，10.0至 11.4) 组之间。高目标组的去甲肾上腺素剂量和血管加压素-正性肌力评分高于低目标组（图 1）。

主要结果的亚组分析。

在 90 天时，高目标组 133 名患者（34%）和低目标组 127 名患者（32%）以 3 或 4 的 CPC 出院或死亡（风险比，1.08 ；95% CI，0.84 至 1.37；P=0.56）（表 2和图 2）。共有 24 名患者 (3%) 出院，CPC 为 3 或 4：高目标组 11 人，低目标组 13 人。未发现与氧靶干预的相互作用（P=0.67）。在大多数预先指定的亚组中，结果似乎是一致的（图 3）。高目标组 393 名患者中的 122 名（31%）和低目标组 396 名患者中的 114 名（29%）在 90 天内死亡（表 2 ）和图 2)。高目标组 41 名患者 (10%) 和低目标组 40 名患者 (10%) 在前 5 天内开始肾脏替代治疗（风险比，1.03；95% CI，0.66 至 1.59 ）。蒙特利尔认知评估评分可用于 3 个月时存活的 552 名患者中的 359 名（65%）。表 2总结 3 个月时的 CPC、改良 Rankin 量表评分和蒙特利尔认知评估评分以及 48 小时时血浆神经元特异性烯醇化酶水平的数据。CPC 和修正 Rankin 量表的结果分布如图 S4 所示。79% 的患者可获得中位神经元特异性烯醇化酶水平的数据；高目标组的中位水平为 18 μg/L（四分位距，11 至 37），低目标组为 18 μg/L（四分位距，11 至 34）。发生感染、心律失常、出血和癫痫发作等不良事件的患者百分比无显著差异（表 2）。

讨论

在这项比较两个临床相关的平均动脉血压目标值的双盲、随机试验中，我们发现在神经系统预后不良（CPC 为 3 或 4）的患者中死亡或出院的百分比没有显著差异。 90 天结果在预先指定的亚组中是一致的。我们的结果是对复苏后治疗中血压目标的两项小型开放标签试验的补充，其中头部磁共振成像的结果6和神经元特异性烯醇化酶水平被用作神经性脑损伤程度的标志物。在这两项试验中，平均压力在较低的目标范围内达到大约 70 至 74 mmHg，在较高的目标范围内达到了 84 至 87 mmHg，其中一个神经元特异性烯醇化酶水平为 20 至 22 μg/L试验7和 42 至 59 μg/L 在另一个试验中，与本试验中的 35 至 36 μg/L 相比。6 个月时，70% 和 45% 两项试验中的患者存活，而当前试验中的患者为 67%。大脑的灌注取决于平均动脉压，并通过脑血管自动调节来控制，以确保在不同的血压下有足够的灌注。院外心脏骤停后，流量和压力之间的这种微妙平衡可能会被破坏，在心脏骤停后的最初 12 至 24 小时内，在给定压力下灌注会降低。观察数据表明，应用于确保流向缺氧后脑的平均动脉血压至少为 75 mmHg，而指南建议平均动脉压应保持在 65 mmHg 以上，对于已有高血压的患者，需要在复苏后维持较高的平均动脉压。在脓毒症患者中，目标血压升高与既往高血压患者的透析率降低有关。我们的结果并未表明在已知高血压患者亚组中较高的血压目标值有益处。先前存在的 COPD 与高血压目标的相互作用是虚假的，应该非常谨慎地解释。此外，与较低的目标相比，我们试验中较高的血压目标与不良事件风险的增加无关。相比之下，脓毒症患者的血压升高与心律失常风险增加有关。我们试验有局限性。组间血压的平均差异为 10.7 mmHg，因此低于预期值（14 mmHg）。然而，由于观察到两组之间存在临床上显著的血压差异，并且高目标组的去甲肾上腺素和血管加压药的剂量显著高于低目标组，我们认为该试验为尽管我们的研究结果不能外推至高于或低于本试验中使用的血压目标，但评估结果没有临床上重要的差异。尽管假设的治疗效果被视为过于乐观，但鉴于两组结果的一致性，2 型错误的风险似乎很低。由于 Covid-19 的限制，我们试验的随访具有挑战性，包括与研究相关的随访暂停以及随后患者不愿去医院就诊。因此，可用于随访和认知研究评估的患者数量低于预期。生物样本库中血样数量也低于预期，主要是因为地点对生物样本库的采样延迟开始。我们试验的优势在于，我们检查的客观结果（死亡、神经系统结果和实验室检查结果）的结果是一致的。此外，我们的样本量是之前试验的 7 倍，不符合筛选要求的患者数量少、入选标准与之前试验中使用的标准一致、双盲干预增加了我们结果的普遍性并降低偏倚风险。然而，该试验仅在两个高容量心脏骤停中心进行，包括一群急性冠状动脉综合征患病率高且根据到达医院时的危险因素预后相对良好的患者群体。试验的这些方面可能会影响我们结果的普遍性。在这项试验中，在院外心脏骤停后复苏的患者中，将平均动脉血压设定为 77 mmHg 与 63 mmHg 相比，患者死亡百分比没有显著差异。

微信视频预览查看

Figure 1 (facing page). Blood Pressure and Vasopressor Use over the First 48 Hours.Panel A shows blood-pressure target assignments and mean blood pressure during the first 48 hours after randomization. Panels B and C show norepinephrine doses (Panel B) and vasopressor–inotropic scores (Panel C) during the first 48 hours after randomization. The before-randomization (BR) time point is the first available blood-pressure value before randomization, and time 0 is the time of randomization (i.e., the first measurement obtained with the trial-specific bloodpressure module). The high blood-pressure target was 77 mm Hg, and the low blood-pressure target was 63 mm Hg. Values shown are means, and error bars indicate the standard deviation. During the period from 2 to 48 hours after randomization, the mean between group difference in blood pressure was 10.5 mm Hg (95% CI, 9.9 to 11.2), the mean difference in norepinephrine dose was 0.038 μg per kilogram per minute (95% CI, 0.026 to 0.049), and the mean difference in vasopressor–inotropic score was 3.5 points (95% CI, 2.4 to 4.6). A definition of the vasopressor–inotropic score is provided in the Supplementary Appendix; higher scores indicate a higher degree of pharmacologic circulatory support.

* Because the statistical analysis plan did not include a provision for correcting for multiplicity when tests for efficacy outcomes other than the primary outcome were conducted, results are reported as point estimates and 95% confidence intervals. The widths of the confidence intervals have not been adjusted for multiplicity, so the intervals should not be used in place of a hypothesis test.† The Cerebral Performance Category (CPC) ranges from 1 (no symptoms) to 5 (death); a category of 3 or 4 indicates severe disability or a coma or vegetative state. For the secondary analysis of the score among patients who were alive at 3 months, categories were available for 777 patients (385 in the high-target group and 392 in the low-target group). ‡ Modified Rankin scale scores range from 0 to 6, with 0 indicating no symptoms, 1 no clinically significant disability, 2 slight disability, 3 moderate disability, 4 moderately severe disability, 5 severe disability, and 6 death. Scores were available for 774 patients (383 in the hightarget group and 391 in the low-target group).§ Scores on the Montreal Cognitive Assessment range from 0 to 30, with a score of 26 or higher being normal. For the score at 3 months(per protocol), the lowest score found in the trial population was assigned to patients who were not available for follow-up, including deceased patients. In a post hoc analysis, only patients who completed the test were included. Scores were available for 511 patients in the per-protocol analysis (264 in the high-target group and 247 in the low-target group) and for 359 in the post hoc analysis (180 and 179,respectively).¶ Data were available for 625 patients (297 in the high-target group and 328 in the low-target group). The mean (±SD) levels were 35±46 μgper liter in the low-target group and 36±50 μg per liter in the high-target group.‖ Infection was defined as severe sepsis, septic shock, pneumonia during or after ventilator therapy, and other.** Arrhythmia was defined as ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, tachycardia (>130 beats per minute), bradycardia (<40 beats perminute), atrial flutter, atrial fibrillation, need for pacing, or circulatory collapse mandating cardiopulmonary resuscitation.†† Any bleeding included uncontrolled bleeding (>1 unit of blood per 10 kg of body weight per hour), bleeding causing death, or symptomatic bleeding in a critical organ (e.g., intracranial, intraspinal, intraocular, intraarticular, or pericardial bleeding).‡‡ Electrolyte disorders included hypokalemia (potassium level <3.0 mmol per liter), hypophosphatemia (phosphate level <0.7 mmol perliter), or hypomagnesemia (magnesium level <0.7 mmol per liter).§§ Metabolic disorders included sustained hyperglycemia (blood glucose level >10 mmol per liter for >4 hours) or hypoglycemia (blood glucose level <3.0 mmol per liter for >4 hours).¶¶ Seizures included tonic–clonic, myoclonic, and electrographic status epilepticus.

---N Engl J Med. 2022 Oct 20;387(16):1467-1476. doi: 10.1056/NEJMoa2208686. Epub 2022 Aug 27.