IFNλ：肿瘤治疗潜力

IFNλ简介

IFNλ是Ⅲ型干扰素，家族成员有：IFNλ1，IFNλ2，IFNλ3，IFNλ4。

与Ⅰ型IFN不同，INFλ受体为由IFNλR1（IL-28R）和IL-10Rβ形成的复合体。

与Ⅰ型IFN相似，INFλ也能激活STAT通路，诱导相同的干扰素激活基因（ISGs）转录反应，以及拥有相似的抗病毒反应。

相较于IFNAR的全身广泛表达， IFNλR1的表达主要集中在 肠道、 呼吸道、 生殖道的 上皮细胞，还有肝细胞和一些免疫细胞中。 这表明IFNλ可能发挥与Ⅰ型IFN类似的抗肿瘤作用的同时，能拥有 更好的靶向性 和 更小的全身毒性。 IFNλ与肿瘤治疗 IFNλ在临床上已被用于治疗丙型肝炎和新冠肺炎，而且比IFNα副作用更低。 虽未有临床治疗肿瘤的药物， 但IFNλ目前已在多种小鼠模型中表现出抗肿瘤作用。

1. IFNλ2（IL-28）抗肿瘤效应需要先天和适应性免疫共同参与

在纤维肉瘤小树模型中，分别消耗掉中性粒细胞、NK、CD4+T、CD8+T细胞后，IFNλ抗肿瘤效果被削弱。

Nat Rev Immunol. 2019 Oct;19(10):614-625.这表明IFNλ的抗肿瘤效应需要先天免疫与适应性免疫共同参与。

2. IFNλ抗肿瘤效应与NK细胞先天性免疫有关

在肝癌小鼠中，使用INFλ过表达能够抑制肿瘤生长，但加入NK细胞抗体后抗肿瘤作用被抑制，这说明IFNλ是作为NK细胞的 辅助分子来发挥抗肿瘤效应。

asialo-GM1：NK细胞抑制剂 进一步的研究表明INFλ能够促进NK细胞向肿瘤部位的迁移发挥抗肿瘤效应。

小鼠肝脏部位NK细胞数量

消耗NK细胞后小鼠肝脏中肿瘤数量上升 ‍J Immunol. 2006 Jun 15;176(12):7686-94. 

这表明IFNλ是作为辅助因子，通过促进NK细胞迁移到肿瘤部位发挥其先天性免疫功能，而在小鼠肝脏中的具有抗肿瘤作用。这一点类似于IFNγ。

3. DC细胞参与INFλ诱导的细胞毒性反应 与IFNα相似，IFNλ也可介导肿瘤细胞的T细胞杀伤作用。 消除T细胞并未影响IFNλ的细胞抗肿瘤作用，但在消除DC细胞后IFNγ的细胞毒性减弱。

Cancer Immunol Immunother. 2010 Jul;59(7):1059-71.DC细胞作为先天与后天免疫的桥梁，这也表明INFλ介导的肿瘤杀伤需要先天性免疫的参与。

4. 小鼠mIFNλ2通过促进免疫细胞迁移发挥抗肿瘤作用 将Ad-mINFλ2转染到 肺腺癌小鼠模型中发挥了抗肿瘤作用。

Ad-mINF-λ2使肺腺癌肿瘤体积缩小

Ad-mIFN-λ2使小鼠肿瘤中炎症反应增强

Ad-mINF-λ2使肿瘤细胞凋亡增加

Ad-IFN-λ2促进免疫细胞向肿瘤部位迁移 Cancer Biother Radiopharm. 2013 Mar;28(2):124-30.

作为与Ⅰ型IFN相似的IFNλ，在临床前期研究中表现出抗肿瘤特性。

主要通过诱导免疫细胞向肿瘤部位迁移诱导的肿瘤细胞死亡。

但有别于Ⅰ型INF，INFλ更精准更安全的特性会是临床将来非常值得选择的治疗辅助因子。

参考资料

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2. Lazear HM et al. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):907-923.

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4. Sato A et al. Antitumor activity of IFN-lambda in murine tumor models. J Immunol. 2006 Jun 15;176(12):7686-94.

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7. Abushahba W et al. Antitumor activity of type I and type III interferons in BNL hepatoma model. Cancer Immunol Immunother. 2010 Jul;59(7):1059-71.

8. Abushahba W et al. Antitumor activity of type I and type III interferons in BNL hepatoma model. Cancer Immunol Immunother. 2010 Jul;59(7):1059-71.

9. Yan Y et al. Inhibition of lung adenocarcinoma transfected with interleukin 28A recombinant adenovirus (Ad-mIFN-λ2) in vivo. Cancer Biother Radiopharm. 2013 Mar;28(2):124-30.  

来源：闲谈 Immunology 2022-08-10 

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