孙超主任团队解读：失代偿期肝硬化患者血小板聚集水平增加表明更高的进一步失代偿和死亡风险

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流。

“肝研撷萃”第十四期，孙超主任团队对发表于Journal of Hepatology的一篇学术成果进行分享，以启迪临床。

研究背景

研究方法

研究对象

肝硬化患者组：共计203例，其中失代偿期肝硬化患者157例。

对照组1：无肝硬化的慢性病毒性肝炎患者，共计60例；

对照组2：无慢性疾病且未服用药物的健康受试者，共计45例。

定义和计算公式

▪血小板减少症定义为血小板计数<150x109/L ，分级为轻度（100-150x109/L），中度（50-100x109/L）或严重（<50x109/L）。

▪在代偿期患者中，进展至失代偿期被定义为首次出现肝硬化门静脉高压相关的并发症（如腹水、静脉曲张破裂出血[VH]、肝性脑病）。

▪在失代偿期患者中，进一步失代偿被定义为复发性VH、难治性腹水、败血症、肝肾综合征、复发性肝性脑病、ACLF等。

▪PLT ratio=血小板聚集（全血血小板聚集检测，Multiplate®）/血小板计数比率。

研究资料和统计学方法

人口学特征、实验室数据、终末期肝病模型（MELD）评分、Child-Pugh分级、入组时是否存在感染和急性肾损伤（AKI）、HCC病史以及6个月随访期间肝脏相关事件的发展；HCC依据欧洲肝脏研究学会指南诊断，AKI依据国际腹水俱乐部定义。

研究结果

PLT ratio（肝硬化 、慢性肝炎和健康受试者组间的比较）

▪肝硬化患者的血小板聚集AUC值显著低于慢性肝炎患者和健康受试者：40（26-56） vs 53（40-68）vs 65（53-76），p<0.0001。

▪肝硬化患者的PLT ratio明显高于慢性肝炎和健康受试者：0.44（0.26-0.67）vs 0.25（0.19-0.31）vs 0.26（0.22-0.31），p<0.0001。

PLT ratio（依据肝病严重程度/血小板减少程度组间的比较）

▪从Child-Pugh A级至C级，肝硬化患者PLT ratio高于健康受试者中位数的占比呈升高趋势（69% vs 76% vs 87%）。

▪PLT ratio随着肝病的严重程度而增加，Child-Pugh C级高于B级和A级患者：0.54（0.37-0.92）vs 0.44（0.26-0.60） vs 0.34（0.22-0.47），p<0.0001。

▪肝硬化患者PLT ratio增加同血小板减少程度一致。与健康受试者相比，只有12%的严重血小板减少症患者PLT ratio较低，88%的患者血小板聚集水平高于正常值。

PLT ratio与肝脏相关事件

▪Cox回归模型显示：PLT ratio（OR: 1.87, 95%CI: 1.23-2.84, p=0.003），MELD评分（OR: 1.05, 95%CI: 1.01-1.08, p=0.01）与进一步失代偿、肝移植和肝脏相关死亡独立相关。

▪ROC曲线分析显示：PLT ratio（AUC=0.79）对上述事件的诊断能力优于MELD评分（AUC=0.64）。

▪PLT ratio>0.75的失代偿期患者在6个月内进一步失代偿、肝移植或肝脏相关死亡事件的累积概率>80%，特异性91%，敏感性50%。

▪PLT ratio>0.75的患者在6个月内进一步失代偿、肝移植或肝脏相关死亡的相对风险（RR）显著高于PLT ratio<0.25的患者（RR: 7.5, 95%CI: 2.5-21.9, p=0.003）和0.25≤PLT ratio≤0.75的患者（RR: 2.4, 95%CI: 1.7-3.3, p<0.0001）。

验证队列

41例住院失代偿期肝硬化患者作为验证队列，评估的结局包括6个月内进一步失代偿、肝移植或肝脏相关死亡事件。

▪PLT ratio对上述结局的诊断能力优于MELD评分（AUC:0.9[0.8-0.99] vs 0.7[0.6-0.9]），PLT ratio>0.75的特异性为95%，敏感性为80%。

▪PLT ratio>0.75组患者出现不良结局的相对风险显著高于PLT ratio<0.25组和0.25≤PLT ratio≤0.75组。

研究结论

▪肝硬化患者，尤其是失代偿期患者，全血血小板聚集水平显著增加，且随着肝病的严重程度而增加。

▪PLT ratio越高，失代偿期患者发生进一步失代偿、移植或肝脏相关死亡的风险越高。

▪PLT ratio>0.75的失代偿期患者在6个月内进一步失代偿、移植或肝脏相关死亡的概率>80%。今后的研究需要阐明，通过Multiplate®检测的PLT ratio这一指标能否改善失代偿期肝硬化患者的风险分层，并有助于鉴别疾病进展和短期死亡风险较高的患者。

主编点评

孙超主任

肝硬化是我国常见的消化系统慢性疾病，预估有700万患者，因其并发症多、死亡率高，受到临床医生的广泛重视，治疗肝硬化相关并发症、提高患者的生存质量、改善预后是亟待解决的问题。失代偿期肝硬化患者可能出现凝血功能障碍、凝血因子缺乏，进而导致凝血时间延长，表现为鼻衄、牙龈出血以及上消化道出血。同时，部分患者也容易合并门静脉或者肠系膜静脉血栓，也就是说出血以及血栓两个矛盾相反的事件在肝硬化疾病中可以同时出现，这无疑成为了临床有效安全处置这类患者的棘手问题。受限于血小板减少症的影响，目前尚缺乏评估肝硬化患者血小板聚集功能的有效方法，这也阻碍了对其临床意义的深入阐明。

本期分享的文章有以下亮点：

1. 本研究为了消除血小板数量变化对其准确功能评价的影响，引入了PLT ratio这一标准化指标，同时利用Multiplate®检测全血血小板聚集，阐明了在失代偿期肝硬化患者中PLT ratio升高与多种不良预后有关。

2. 本研究不仅前瞻性的纳入了肝硬化患者，同时通过严格的筛选标准尽可能消除混杂因素的影响，设置了慢性肝炎和健康受试者两个对照组，使最终结果的解释更加稳健。

3. 作者认为PLT ratio升高与不良预后的关系，可能是因为血小板的生理功能不限于参与早期止血过程，更有动物研究证明血小板功能异常促进了肝毒性以及肝损伤的进展。

展望：

随着口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）如苏可欣的上市，对合并血小板减少症的慢性肝病患者进行有创性操作和治疗更加便捷，但因其对血小板计数的影响可能会加剧已经增加的血小板活化/聚集，最终导致血栓形成，进行及时有效的监测就至关重要。

本研究提出的PLT ratio可以作为血小板功能监测的准确指标，具备临床价值。然而，PLT ratio到底是反映了肝硬化的进展，还是仅仅代表了患者体内的全身性炎症状态，能否将活化的血小板作为治疗靶点达到降低死亡率的目的，都需要进一步阐明。

作者简介

李超群

毕业于天津医科大学，获医学硕士学位，天津市河西医院内科医师。以第一/共同第一作者身份发表SCI论文3篇，目前研究方向为慢性肝病甲状腺激素水平与衰弱、体成分异常之间的关系。

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，Gene Expression The Journal of Liver Research编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章50余篇，他引640余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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