Surface、Immutep、Corbus ：论道PD-1/PD-LI联合疗法之新靶点

近年来，免疫疗法作为一种新兴的癌症治疗手段，为许多晚期癌症患者带来了生命的曙光。其中，以阻断程序性死亡蛋白1和阻断程序性死亡配体蛋白1（PD-1/PD-L1）的药物尤为表现突出。   *PD-1/PD-L1类药物可通过阻断PD1与PD-L1的结合，增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤来实现抗肿瘤作用。   

不过，尽管该类药物在一些患者中取得了令人欣喜的结果，并相继获批上市，但一些数据显示，它们仅在不到三分之一的接受者中引起了反应。而肿瘤微环境 (TME)等为当前PD-1/PD-L1 检查点抑制剂发挥疗效时面临的挑战。   为此，近年来业界开展了相关探索，如Surface、Immutep和Corbus正在寻求其他靶点，以作为缓和 TME 的“辅药”，从而增强抗 PD-1/ PD-L1 疗法的功效。   

Dara | 作 者 

生物前哨 | 来 源

Dara | 编 辑

IL-27、CD-39 - Surface  

Surface Oncology正在开展针对 IL-27 和 CD-39 靶向药物的临床治疗。

IL-27

IL-27属于IL-12家族，是由巨噬细胞和APC细胞分泌的一种免疫抑制因子，在某些肿瘤类型中过度被表达，包括肝癌和肾癌。通过抑制IL-27，可以激活多种免疫细胞的活性，进而让其攻击肿瘤细胞。

 IL-27 的免疫增强和抗肿瘤与免疫调节及潜在促肿瘤作用

而Surface正在开展IL-27靶向药物SRF388 的研究，该药物是目前全球唯一一款进入临床开发的IL-27靶向药物，也是首款进入到II期概念验证阶段的IL-27单抗。

此外，在2020年，SRF388被美国FDA已授予SRF388快速通道称号，用于治疗先前已经接受过标准疗法（例如血管内皮生长因子靶向药物和PD-L1阻断剂）治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

“我们相信SRF388有可能成为这些患者的有效治疗方案，作为单药治疗或与抗PD-1疗法联合使用。"Surface首席医学官Rob Ross医学博士说道。

CD39

CD39是一种对腺苷的产生和三磷酸腺苷（ATP）的分解都至关重要的酶。腺苷的积累将导致免疫抑制，而ATP水平的维持增加了T细胞增殖、树突状细胞成熟和促炎细胞因子水平。

CD39靶向药作用机制

Surface公司的SRF617设计用于抑制CD39的酶活性，除了增加免疫刺激性ATP水平外，还允许通过减少免疫抑制性腺苷来促进抗肿瘤免疫的双重作用机制。

据相关临床前研究显示，SRF617对CD39有很强的亲和力和抑制作用，而作为单一药物或与多种治疗药物联合使用时，SRF617具有降低腺苷、提高ATP水平和抗肿瘤活性的作用。

在临床上，Surface正在研究 SRF388和 SRF617联合抗 PD1治疗。

LAG-3 - Immutep  

LAG-3

LAG-3蛋白广泛表达于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和细胞毒性T细胞，对抗原呈递细胞（APC）具有正向调节作用。

LAG-3作用机制

在澳大利亚，Immutep公司正在开展可溶性LAG-3蛋白药物eftilagimod alpha（称为“efti”）的研究。Eftilagimod alpha可通过与APC表面的主要组织相容性复合体 II（MHC II）结合，介导APC和CD8 T细胞的激活，从而增强免疫系统对癌细胞的杀伤作用。

“对于患有热肿瘤和肿瘤部位许多活化的 T 细胞的患者，你可以阻断 LAG-3或 PD-1，或者两者一起阻断，因为预先存在的 T 细胞将继续增殖。或者，对于肿瘤部位几乎不存在 T 细胞的冷肿瘤，你可以用 APC 激活剂(如 efti)诱导 T 细胞进入肿瘤部位,” Immutep CSO & CMO Frédéric Triebel博士说道。

为了做到这一点，Immutep 利用免疫刺激效应，形成了一个新的途径，激活 APC，如淋巴结，皮肤，肠道和组织中的树突状细胞。这些 APC 将肿瘤肽呈递给 T 细胞并激活它们，以便它们能够有效地识别肿瘤细胞并杀死它们。这种方法可以结合抗 PD-1治疗，如 pembrolizumab。

TGFß - Corbus  

目前，Corbus公司正在开展CRB-601 药物的研究。

该药物是一种有效且选择性的 αvb8 整合素单克隆抗体，旨在阻断局部肿瘤微环境中 TGFß 的激活。TGFß 被认为是 αvb8 整合素的唯一配体。因此，抑制其与 αvb8 结合的能力可能在调节这种多效性细胞因子中发挥重要作用。

据体外临床前数据证明， CRB-601 对 αvb8 的高亲和力以及由此产生的对 TGFb 的影响。数据还显示，CRB-601 作为单药和与抗 PD-1 治疗联合使用均能显着抑制结肠癌 (MC38) 同基因模型中的肿瘤生长。这些效应得到了肿瘤微环境中 CD8 阳性 T 细胞同时增加的支持。

“由 CRB-601 刺激的 T 细胞增加肿瘤浸润是非常令人兴奋的。CRB-601 的作用与所提出的阻断 TGFß  活化的机制一致，这可能会产生抗肿瘤免疫反应，并且是一种有效的作为免疫检查点疗法的辅助手段。”Corbus 首席科学官 Rachael Brake 博士评论道。

CRB-601作为实体瘤癌症的潜在治疗方法，该项目正朝着 2023 年上半年提交 IND 的方向推进。

参考来源：

1.https://www.biospace.com/article/beyond-anti-pd-1-pd-li-3-companies-swing-for-the-fences-with-new-targets-/

2.公司官网

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