李金蕾教授：局麻药系统毒性与妇产科神经阻滞

局麻药系统毒性与妇产科神经阻滞

李金蕾  MD, PhD

Department of Anesthesiology

Yale University

New Heaven，Connecticut，USA

椎管内麻醉，尤其是硬膜外麻醉和周围神经阻滞技术是临床麻醉工作中麻醉医生经常选择的麻醉方式之一。随着近几年超声的日渐普及，椎管内麻醉和神经阻滞实施起来也愈加简单安全，易管理，也是基层医院最常考虑的选择，安全性和可靠性也得到了提高。但常言道，麻醉无小事，局麻药的毒性问题，无论是血管毒性反应还是神经毒性反应我们都应加倍重视，提前做好预防措施，并对处理流程烂熟于心。

由于现在超声技术神经阻滞运用的发展，产科神经阻滞时局麻药的毒性还时有发生吗？2018年一份报告收集了从1980 至2000年由于局麻药中毒导致的麻醉医生被法律诉讼的110案例。其中19例脑死亡病患中有7例是局麻药系统中毒。2015年一份报告总结2010至2014年局麻药中毒有50几例；2014-2016年也有56例文献中发表的局麻药系统中毒。中枢神经的毒性占据12%。FDA总结了2012-2016年间局麻药用后的不良反应。其中Lidocaine中毒有1050例，Bupivacaine 346例，Ropivacine 131例， Exparel 130例， cocaine 129例。至2012年以来，Exparel 导致了11例病患死亡。所以说局麻药，包括使用Exparel并非我们想象的那么安全。

产科麻醉时局麻药的中毒率？由于技术的发展，局麻药中毒和死亡率逐年减少，现在大约在0.013%左右；中枢神经阻滞导致的中毒和死亡率约0.03%。虽然比例不大，但因涉及母婴两者的安全性而后果严重。除此之外，周围神经阻滞如TAP和腰方肌阻滞在产科麻醉中也时有运用。但周围神经阻滞后血药浓度的升高不容忽视。有研究发现TAP阻滞后从40 分钟至90小时血药浓度持续升高。如果术前病患使用了中枢神经阻滞，手术完毕前手术医生使用局部浸润麻醉，术后又用了区域外周神经阻滞镇痛，总量局麻药的剂量就应严格计算以防心血管和中枢神经中毒，与手术医生的沟通也十分重要。

局麻药系统中毒性不是老生常谈！超声技术的运用可降低局麻药80%的中毒率，但是使用超声并且注射器回抽无血并非100%保证无局麻药中毒危险，有报道称从2010-2014年有67例病患在超声阻滞下发生局麻药中毒。主要原因是周围神经附近小的静脉，尤其是在超声探头的压力下回抽无血后注射的局麻药可能经由静脉进入血液循环，有时可能针头介于血管内外，局麻药注射后虽可见局部组织的“正常”变化但也有部分局麻药注射进入血管导致中毒。从1884年眼科使用Cocaine发生局麻药中毒开始，近代使用较新的Bupivacaine和Ropivacaine仍有中毒案例。迄今为止，尚无一种局麻药无毒性反应。

局麻药中毒性的好发人群？7.5%局麻药中毒发生在“健康年轻孕期”妇女，而大部分发生在高危人群：63%好发于女性病人，45%发生于极端年龄段（<16岁或>60岁），尤其是新生儿；37%发生在有合并症的病患：如合并心、肺、肝、肾、神经系统、内分泌或代谢系统病变的病患。这些具有合并症的病患使用局麻药时要注意这些器官的代谢、排泄和潴留作用以及药量对这些器官的影响。

特殊人群对局麻药的敏感性？小于四个月的婴儿其血浓度Α-1酸性糖蛋白（AAG-结合局麻药的急性期蛋白）含量低，计算局麻药剂量时（剂量/kg），相比其他年龄段幼儿至少应少15%。孕期妇女黄体酮增加神经轴突对局麻药的敏感性而致局麻药的危险性增大。黄体酮增加Bupivacaine和Ropivacaine对心脏的毒性；动物实验发现雌激素增加心脏毒性；孕妇血液中与Bupivacaine结合蛋白明显减少；孕后期心输出量（CO）增加时可进一步增加局麻药的吸收；子宫增大压迫脊髓和硬膜外使之容积变小等。鉴于以上情况，对孕期妇女要相应减少局麻药的用量，既有相同的麻醉效果又可防止局麻药过量。

局麻药的作用与中毒机理：较低浓度的局部麻醉药与电压依赖性Na+通道结合(Na+通道有许多亚型)，减少Na+离子通道对动作电位在轴突中的起动作用，使神经传导受阻，产生局麻作用。局麻药浓度增高时，其对离子通道的选择性降低，既抑制Na+，也抑制 K+、Ca++通道以及影响ATP的形成等。由此可见，局麻药的中毒反应机制十分复杂。

中枢神经系统（CNS）毒性反应早期以兴奋为主：典型症状如病人口周麻木，耳鸣，烦躁不安，晚期意识丧失或癫痫。近年来的报道发现，早期中枢神经毒性症状减少或未发生，而意识丧失或癫痫发生率增多。

局麻药的心脏毒性：主要为高浓度局麻药对心脏多离子通道和心脏收缩力的抑制所致。从2015 到2018年，心脏骤停的发生率从7%上升至22%左右。其严重后果大家不言而喻。

CNS和心血管系统局麻药中毒的不同之处：1. CNS中毒的症状和体征较典型，可预测，与局麻药的剂量和血药浓度相关，治疗较容易，预后一般良好，而心血管毒性较难控制和预测，预后较差；2. 心血管/CNS毒性所需局麻药剂量比例：比例越高局麻药安全性越高；比例越低，心脏毒性越大。Bupivacaine的比例为1.6，Lidocaine 为3.6，说明Bupivacaine对心脏的毒性>Lidocaine. 3. CNS 毒性发生时间多半在10分钟之内， 但12小时后也有发生局麻药中毒的病例，多为局麻药的缓慢吸收所致。

严重CNS局麻药中毒的处理：在紧急情况下，为了减少计算时间或计算错误以及尽早静脉推注20%脂肪乳剂， 如病患体重>70kg, 100ml 脂肪乳剂2-3分钟静脉推注 （大量的静脉推注可使脂肪乳剂大量快速结合局麻药），然后持续静脉滴注以持续结合剩余的局麻药量。如是较轻的局麻药毒性反应，如口周麻木或耳鸣，病患需持续观察2-4小时可酌情考虑病患出院。

心血管局麻药毒性反应的处理：病患心率增快，血压增高等应观察4-6小时才考虑让病患出院。如出现心律失常，心率缓慢和血压降低等，病患应收住院过夜观察。心脏骤停时除了尽早使用20%脂肪乳剂外，应立即施行心脏复苏术，心脏起搏，体外膜氧合/体外循环，Amiodarone治疗室性心律失常， Sodium Bicarbonate使pH值>7.25以上。避免使用其他的局麻药，β受体或钙通道阻滞剂。气道管理预防低氧血症和酸中毒，促进尽快复苏也十分重要。

癫痫的治疗：Benzodiazepine因其对心脏的抑制最小而为首选，也可使用Propofol或Thiopental静脉滴注；如癫痫持续，小剂量的Succinylcholine可迅速阻止强直性、痉挛性肌肉收缩。

脂肪乳剂是否临床必要？自从2006年第一次用脂肪乳剂成功治疗了一位对其他药物无效的年轻局麻药中毒患者以来，脂肪乳剂的运用日益广泛。众所周知，脂肪乳剂非局麻药的特异解毒药，而是非特异性的治疗药。目前认为脂肪乳剂治疗局麻药中毒的作用有两点：1. 对心脏的作用：脂肪乳剂增加心肌收缩力和外周血管阻力，静脉推注和滴注也增加血管内容量而增加心输出量；2. 脂肪乳剂大量结合血液内的局麻药，血液循环时可大量析出心脏，大脑内的局麻药运送至肾，脂肪和血液已降低重要器官内的局麻药量。2015年的报道称至少23%的局麻药中毒患者使用了脂肪乳剂。如果当时未用脂肪乳剂是否会导致更多的局麻药中毒患者失救？我认为产科麻醉中枢神经阻滞时应必备脂肪乳剂以防不时之需。在美国88%产科麻醉手术室必备脂肪乳剂，95%的产科麻醉30分钟内可获得脂肪乳剂。

脂肪乳剂的保质期为24个月。常温下保存。使用后两天可测定淀粉酶和脂肪酶以排除胰腺炎的可能性。脂肪乳剂里的脂肪酸可干扰分光广度法测定而可使总血红蛋白和高铁血红蛋白的假性增高。使用时应注意微生物污染，感染风险，炎症反应，肝脾肿大，血栓性静脉炎或脂肪栓塞等，但这些在局麻药严重中毒的救治中退居“二线”考虑。目前人体使用脂肪乳剂的剂量比动物实验中的D50致死剂量药少于一个数量级。

脂肪乳剂的使用不仅限于麻醉科，凡是使用局麻药的科室，如门诊手术室，美容科，牙科等局麻药中毒均有所见，脂肪乳剂的必备也十分必要。

局麻药的预防措施：1. 注意高发人群：如产科孕妇等，2. 尽量用最小的局麻药剂量（目前尚无明确的最小安全剂量），3. 超声检测下注射器注射时应多次回抽，3.减少超声探头压力。4. 熟悉局部神经解剖结构和与附近血管的关系。

影响局麻药毒性的因素: 1. 局麻药的剂量大小与其药物本身的作用，毒性以及注射的部位有关。对高危病人一般多选Ropivacaine，而非Bupivacaine，就在于后者对心脏的危险性>前者；一旦发生局麻药中毒，Ropivacaine对脂肪乳剂治疗的有效性也>前者。不同部位注射局麻药其吸收量由高到低依次为：气管插管>肋间神经>骶管>硬膜外神经丛>坐骨/股骨神经>皮下浸润；2. 局麻药（除Cocaine外）对血管平滑肌具有双向作用。低浓度下可收缩血管，而较高浓度时可舒张血管；3. 局麻药可影响线粒体氧化磷酸化的各个环节。所以，对无氧代谢最不耐受的器官，如大脑和心脏所受的不良反应出现最早。

监测和早期诊断：局麻药注射时应注意观察患者的反应：是否有异感、兴奋、嗜睡或神智模糊？注射后应监测病患的心率、血压、心电图至少30 分至1小时，因大多数局麻药中毒在1小时内发生，越早诊断并使用脂肪乳剂，病患的成功救治率也越大。神经阻滞时尽量使用小剂量镇静剂以避免掩盖患者的CNS或心血管不良反应。局麻药注射前就应算好病患的最大剂量，如果注射常用剂量局麻药无效，首先应排除注射部位错误。

急救措施：我认为一个好的麻醉医生并非是手最巧但一定是对危机准备最完善的那一个！我科常规阻滞设备车内备有：1.常规的气道管理设备；2. 监测仪包括血压，心率，心电图，脉搏氧饱和度，呼气末CO2，鼻导管常规给氧，3. 监护患者的整个阻滞过程并持续观察30-60分钟；4. 应急药物：20%脂肪乳剂（至少250ml），Atropine，ephedrine，epinephrine（应小剂量使用。主要用于心血管中毒反应如心率减慢，血压降低，外周血管阻力和CO减少，心收缩力下降时），norepinephrine，succinylcholine, propofol 和midazolam等。5. 建立静脉通路；6. 常规阻滞设备，阻滞针，超声仪，超声凝胶等等。我们现在均已被预先警告局麻药的可能中毒危险，所以必须准备所有设备以备不时之需。

由于局麻药中毒发生率较低，可能由于麻醉医生的小心阻滞预防了局麻药中毒，又或者全麻下用局麻药做区域阻滞，即使出现CNS体征，心率快或慢，血压高或低等都会解读为全麻的病人生命体征的反应。但根据文献和FDA的报道，目前为止，局麻药的不良反应或中毒反应虽然减少但远远未降至为零。我们的工作仍然是必备抢救物品，计算局麻药剂量，小心监测病人，早期诊断，快速救治。

来源：CASA Bulletin of Anesthesiology 

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编辑：Michel.米萱

校对：Mijohn.米江

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