贾继东教授：中国慢乙肝治疗及功能性治愈(临床治愈)综述

功能性治愈（临床治愈）是指完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是CHB治疗的理想目标。

新生儿乙型肝炎疫苗的普种极大地降低了我国人群HBsAg阳性率，基于干扰素和/或核苷（酸）类似物的抗病毒治疗，可有效抑制慢性乙型肝炎病毒（HBV）复制、改善肝脏炎症坏死和肝纤维化，从而减少肝硬化和肝细胞癌的发生。然而，现有治疗手段很难实现HBsAg转阴的临床治愈目标。

近期，腾盛博药举办了以“洞察、突破、创新”为主题的“慢乙肝药物研发研讨会”，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授就“中国慢乙肝治疗及功能性治愈（临床治愈）”进行学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、中国慢性乙型肝炎的现状

全球约2.9亿慢性HBV感染者，中国大约有8000万，是全球HBV感染人数最多的国家，慢性乙型肝炎是肝癌死亡率的主要驱动因素。

目前，我国乙肝疫苗的接种到2013年已经达到90%以上。随着疫苗接种率增加，我国新增乙肝患者逐年下降（<15岁儿童的HBsAg血清阳性率从1992年的10.5%下降到2014年的0.8%，并且在5岁以下儿童中达到0.3%）。

然而，乙肝疫苗可以有效预防新发感染，但是无法解决现有乙肝患者的问题。由于存量患者数字巨大，乙肝相关肝硬化、肝癌死亡率仍居高位，特别是肝癌死亡率仍呈现逐年增加趋势。我国在慢乙肝（CHB）的预防上已经基本达到WHO的目标，但是CHB诊疗现状与WHO目标仍存较大差距，诊断率及治疗率亟待提高。

二、慢乙肝治疗适应证

随着抗病毒药物的可及性提高，国内外指南中CHB抗病毒治疗适应证呈扩大趋势（图1）。

图1 国内外CHB指南的治疗适应证

为达到WHO提出的2030年消除乙肝的目标，2022年国内专家提出了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，进一步放宽治疗适应证。专家主要推荐意见：

1）对一般人群，特别是HBV高危人群进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛；

2）对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男30U/L，女19U/L，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗；

3）对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：①有乙肝肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史；②年龄>30岁；③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。

此外，此意见还首次提出“不确定期”患者治疗建议：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。

现有的抗病毒药物包括核苷（酸）类似物及干扰素。核苷（酸）类似物的治疗机制是竞争性抑制病毒聚合酶的逆转录酶活性，抑制病毒复制。其优点包括：

1）可以有效抑制病毒DNA；

2）口服给药；

3）副作用可忽略不计；

4）首次接受恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦（TDF）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗的患者极少出现耐药；

5）降低进展为肝硬化和肝癌风险。

缺点是需要长期治疗且存在耐药风险，无法根除cccDNA或整合的HBV DNA，很难实现HBsAg清除。

干扰素的治疗机制除了直接抗病毒作用，还可以激活先天性和获得性免疫。其优点包括：

1）有限疗程；

2）持久应答；

3）无耐药性；

4）部分患者可以HBsAg清除（不常见，<10%）。

其缺点是耐受性差，对于肝硬化患者不安全。

目前，CHB治疗的理想目标是功能性治愈（临床治愈）。功能性治愈（临床治愈）是指完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

我国学者对HBV功能性治愈（临床治愈）也进行了积极探索。在珠峰项目中，纳入了核苷（酸）类似物治疗>1年、HBsAg≤1,500 IU/mL，HBeAg阴性且HBV DNA<100 IU/mL的CHB患者，序贯/联合PEG-IFN-α治疗48至96周，结果发现如果基线时HBsAg≤100 IU/mL，其HBsAg清除率可达到56.1%。在治疗24周时，如果HBsAg≤500 IU/mL，其HBsAg清除率可达到36.7%。一项针对非活动性HBsAg携带者（HBeAg阴性，HBV DNA<2,000 IU/mL，HBsAg<1,500 IU/mL）的荟萃分析显示，非活动性HBsAg携带者接受PEG-IFN-α治疗，HBsAg清除率与基线HBsAg水平以及PEG-IFN-α治疗疗程密切相关。基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。随着PEG-IFN-α疗程的延长，HBsAg清除率更高。

三、治疗新方案展望 

微信视频预览查看

无论初治还是经治，大多数患者基线HBsAg偏高，抗病毒治疗5年仍有43%患者HBsAg>1,500 IU/mL，即并不是所谓的“优势人群”。即使应用核苷（酸）类似物联合PEG-IFN-α的治疗方式也很难达到HBsAg清除。

慢性HBV感染的特征表现为高水平的循环病毒抗原和免疫耐受。降低病毒抗原水平有助于恢复免疫细胞功能（图2）。目前的治疗新方案主要包括直接抗病毒药物和免疫调节剂，其目的是覆盖更多HBsAg阳性患者，从更多角度探索乙肝功能性治愈（临床治愈）。

图2 降低病毒抗原水平有助于恢复免疫细胞功能多维度探索乙肝功能性治愈（临床治愈）

1 人群选择

1）迫切需求达到功能性治愈（临床治愈）人群；

2）易治人群；

3）选择非活动性HBsAg携带者；

4）核苷（酸）类似物经治HBV DNA抑制人群。

2 方案优化

1）治疗时长；

2）联合用药给药顺序；

3）停药标准。

3 终点评估

1）病毒学和血清学应答；

2）停药后随访评价，是持续HBsAg清除的功能性治愈（临床治愈），还是HBV DNA持续抑制，HBsAg保持在较低水平的部分治愈；

3）新型生物标志物在疗效评估和终点判定中的应用；

4）肝脏组织学评价。

4 安全性评估

1）区分药物相关反应和机制相关反应；

2）密切关注ALT异常的原因和严重程度。

未来乙肝功能性治愈（临床治愈）方案研发思路是提高免疫重建的可能性以及到达免疫控制。核苷（酸）类似物/长效干扰素应能直接抑制病毒复制及cccDNA扩增，病毒抗原抑制剂应降低病毒抗原水平（包括入胞mRNA转录，核衣壳组装和病毒蛋白分泌）。免疫调节剂应激活或恢复机体对HBV特异性免疫应答。中国慢乙肝治疗及功能性治愈，行则将至，未来可期。

微信视频预览查看

完整视频

专家简介

贾继东 教授

▪首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任医师，教授，博士生导师。2017年入选“北京学者”人才计划，享受国务院政府特殊津贴。

▪现任中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员、中国肝炎防治基金会理事。主要从事慢性肝病肝纤维化及肝硬化的发生机理及干预研究，在HBV对肝脏星状细胞增殖及ECM表达的影响、肝纤维化的无创性诊断、肝硬化并发症的处理、慢性病毒性肝炎新药临床研究等领域取得了一定成果。作为我国肝病领域杰出带头人，近年来承担多项国家级、省部级课题项目，培养研究生四十余名。

▪曾获国家科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖一等奖、北京市发明专利奖、二等奖中华医学科技三等奖和华夏医学科技二等奖等多个奖项；获“北京市有突出贡献中青年专家”、“首都十大健康卫士”、“全国卫生计生系统先进工作者”等多个荣誉称号。

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。