新型降糖药：GLP-1受体激动剂

   01   GLP-1RAs    

1964年，Elrick等发现在相同的血糖水平下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，称其为“肠促胰岛素效应”。

1986至1987年间，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高血糖素原基因的克隆和序列测定过程中发现了胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide‑1，GLP-1）。

但天然GLP-1半衰期短，进入循环后极易被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）降解，使其不能充分发挥作用。

为使GLP-1更好地应用于临床，需对其结构进行修饰，在保留其与GLP-1受体结合发挥生物学效应的同时使其不易被DPP-4快速降解，从而延长半衰期，增加活性水平以达到药理浓度，这类药物即GLP-1受体激动剂（GLP‑1 receptor agonists，GLP-1RAs）。

根据蛋白质分子结构特征，GLP-1RAs可分为两大类：

一类是基于Exendin-4（从两栖动物美洲毒蜥唾液分离获得）结构，由人工合成的多肽类药物，其分子序列与人体GLP-1同源性较低；

第二类是基于天然人体GLP-1结构，对分子进行修饰加工而成，与人GLP-1同源性较高。

（来源：nature reviews）

02 GLP-1RAs in disease  

GLP-1RAs可通过多种机制作用于多个器官来达到降血糖、减体重、心血管获益、肾脏保护等生物学作用。

降糖作用主要表现在：

1、刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌；

2、减少肝糖原分解，抑制内源性葡萄糖生成；

3、抑制食欲，增强饱腹感；延缓胃排空；

4、改善β细胞功能；

5、增强胰岛素敏感性。

在2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗中，FDA和EMA均将GLP-1RAs列为在口服降糖药物或基础胰岛素治疗效果不佳时联合治疗的选择。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）将其列为可用于二线治疗的药物。

除了T2DM，GLP-1RAs也被考虑用于治疗其它生活方式引起的疾病，例如糖尿病前期（Prediabetes）、肥胖症（Obesity）、肝脏疾病（例如非酒精性脂肪性肝炎，NASH）、神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases）等。

03   Developments in GLP-1RAs therapy    

从2005年美国FDA批准第一款GLP-1RA药物艾塞那肽上市开始，不断有重磅药物面市，其中索马鲁肽2021年销售额达到了53.59亿美元。

随着医药技术的迅猛发展，降糖效果更佳、适应症更多、注射频率更低、半衰期更短、更不易产生抗体的产品相继出现，争夺糖尿病药物市场。

目前上市的GLP-1RA多种多样，它们的分子结构、药代动力学不同，给药频率也不同。

（来源：凡微析整理）

虽然GLP-1RA的降糖效果得到了普遍的认可，但随着该类药物不断的应用，也出现了一些需要引起重视的问题:

如GLP-1RA使甲状腺中GLP-1受体持续活化，可能引起甲状腺 C 细胞增生，甚至产生肿瘤；部分GLP-1RA药物临床应用后会产生抗体，其耐药性也有待考究；

此外，GLP-1RA类药物均为多肽类，几乎都需要皮下注射，使用不方便，甚至长期应用会引发皮肤炎症、皮疹等。

艾塞那肽和利拉鲁肽在中国的专利分别于2016.12和2017.8到期，因此国内药企纷纷申报艾塞那肽和利拉鲁肽的临床试验。

根据国内药企申报的GLP-1RA化药和生物类新药显示，新药多集中于以艾塞那肽为基础的me-too类药物，例如使用Fc融合蛋白或进行聚乙醇化（PEG）延长艾塞那肽的半衰期。

未来GLP-1RAs开发首先要考虑患者依从性，如诺和诺德2019年在FDA获批上市的口服制剂索马鲁肽片，首次打破了GLP-1RA制剂只能采用皮下注射给药的格局；

二是延长激动剂效果，通过改变结构中个别位点的氨基酸增强对蛋白质的亲和力，稳定整体结构，避免药物迅速被肾脏清除，延长半衰期，或增加与天然GLP-1同源性，使其更能在体内发挥作用；

三是探究与不同类型降糖药联用，如二甲双胍联合使用的方式；

四是多靶点模式，如礼来2022年在FDA获批准上市的Tirzepatide，作为首款GLP-1/GIP双受体激动剂，在与索马鲁肽的头对头对比Ⅲ期临床试验中拥有更好的降低血糖和体重的效果。

参考文献 [1]Juris J Meier GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus.2012 Dec;8(12):728-42 [2]Andreas Andersen et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nature Reviews Endocrinology . 2018 Jul;14(7):390-403 [3]纪立农等.GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见.中国糖尿病杂志. 2018;25(5)353-361

[4]Yan Chen et al. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacologica Sinica.2022;43:1156-1166