会诊（46）儿童鼠药中毒/疑似中毒，凝血因子补充药物及其使用方案简介

介绍会诊的一例儿童疑似老鼠药中毒案例，会诊后建议口服甲萘氢醌片12mg tid治疗，出院后长期随访，治疗结果良好。

（图2，5/28右大腿外侧仍见大片瘀斑）

（图3，6/4右侧大腿瘀斑较前明显消退）

1、病因

引起皮下出血疾病的病因大概可以分为以下几类：

① 血小板异常，包括了血小板数量的减少以及功能异常；

② 凝血功能异常，包括凝血因子的缺乏、消耗和体内存在抗凝物质；

③ 血管因素。

当凝血酶原间、部分凝血酶原时间明显延长，凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 活性绝大部分明显降低时需警惕老鼠药中毒。

鼠药在我国应用广泛，老鼠药中毒在各年龄段均有发病，其中以学龄前期年龄段最多见，此期儿童求知欲强，好奇心重，易被混有鼠药的食物、颜色鲜艳的鼠药包装所吸引，造成误服、接触。

而年长儿的不良饮食习惯，进食「烧烤」或其他不洁饮食。

青春期儿童的性格叛逆、情绪化，对危害后果的认识能力不足，时有自服病例的发生，均导致儿童鼠药中毒临床并不少见 [1]。

2. 治疗方法

研究发现贵州地区抗凝血灭鼠药中毒的毒物谱为第二代抗凝血灭鼠药，包括溴敌隆、溴鼠灵 [6]，属于慢性抗凝血类鼠药，属双香豆素类灭鼠剂，具有很强的亲脂性和毒性 [7] 及很长的释放时间（3 个月～1 年）[8]。

鼠药进入人体后主要长时间在肝脏蓄积，也可在体内其他器官蓄积，大部分经过肝脏代谢后随尿排出体外，少部分以原形排出体外，但排泄缓慢，有二次中毒的风险 [9]。

进入机体内的抗凝血类鼠药，具有与维生素 K 相似的结构，可产生竞争性抑制维生素 K 环氧化物还原酶作用，导致维生素 K 还原受阻进而影响维生素 K 依赖因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的活性，导致凝血功能障碍、引起出血。

毒物及其代谢产物又能直接损伤毛细血管内皮，使其通透性和脆性增加，加重出血倾向 [3,4]。

由于其只影响肝脏合成新的凝血因子，而对血液循环中已形成的凝血因子无作用，只有当体内原有的凝血因子耗竭后才出现凝血功能障碍及出血表现，故发病前存在 1～2 周的潜伏期 [5]。

大部分患者给予维生素 K1 治疗 1～2 d 后凝血功能迅速恢复正常，中毒量大、临床症状明显的重症患者，在常规使用维生素 K1 的前提下，可输注凝血酶原复合物及新鲜血浆补充凝血因子。

新鲜冰冻血浆和 24 h 冰冻血浆

可用于 PT 或 APTT 显著延长（超过 2 倍正常上限）的出血患者的治疗，新鲜冰冻血浆不仅含有丰富的血浆蛋白，还包含除血小板外的所有凝血因子。

新鲜冰冻血浆的起始剂量建议为 10~15 mL/kg，不超过 20 mL/kg [10、11] 或 15～20 U/（kg·d）[6]。

凝血酶原复合物（PCC）包括活化凝血酶原复合物（aPCC）和未活化凝血酶原复合物（3 因子 PCC 和 4 因子 PCC）

未活化 PCC 是从血浆中提纯的凝血因子和抗凝物的浓缩物，含有高水平的凝血因子。

3 因子 PCC 含因子 Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ；4 因子 PCC 含因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 和 Ⅹ。

凝血酶原复合物最适合用于华法林等药物引起的凝血因子缺乏症。给药剂量为 15～20 U/（kg·d）[6]。

维生素

是 2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的总称，有 K1、K2、K3、K4 四种形式。

其中维生素 K1、K2 为主要的天然存在形式。维生素 K1 由植物中提取，维生素 K2 为肠道细菌合成。维生素 K3、维生素 K4 为人工合成，属于水溶性维生素。

维生素 K1 静脉注射或肌肉注射 1-2 小时起效，12-14 小时后凝血时间可开始恢复。

使用剂量 10～20 mg/d，开始 1~3d 评估疗效，后期可延长监测时间，疗效欠时，可适当增加剂量，但需要注意大剂量或超剂量可导致肝损害。

维生素 K1、K2、K3 用法为皮下注射或肌肉注射，维生素 K4 为口服，K1 作用最强，且作用时间最长，维生素 K4 作用弱且作用时间短，所以推荐早期推荐使用维生素 K1 注射液，后期不方便接受维生素 K1 注射液时，可选择维生素 K4 片（甲萘氢醌片），但不推荐按照说明书 2~4 mg po tid 方案，应加大剂量，如 12 mg po tid，效果不明显时再予以临时肌注维生素 K1 注射液。

通过对患儿整个治疗过程的分析可知，维生素 K1 及甲萘氢醌片（维生素 K4）在治疗上起到了关键作用，当患者在使用该药物后 APTT、PT 及 INR 等指标明显好转，出院后停用维生素 K1 更换为口服甲萘氢醌片后，短时间内 APTT、PT 又再次延长，再次使用维生素 K1 后凝血指标逐渐恢复正常，最终经过长疗程的甲萘氢醌片治疗后患者出血得到控制，疾病痊愈，由此可知该类出血性疾病的病因与维生素 K 的缺乏有很大关系。

很多报道显示抗凝血类鼠药中毒在导致凝血功能障碍的同时，也可能导致其他脏器功能的损害，应早期监测，及时干预保护，必要时采用血浆置换协同治疗 [2]。该患儿入院后除了凝血因子活力降低，还合并贫血，未发现心肺、肝肾功能等方面损害，积极输注红细胞后贫血得到了纠正。

疗程

King 和 Tran [12] 研究发现，慢性抗凝血类鼠药中毒，维生素 K 治疗时间平均需要 168 d。

李颖 [1] 成功随访的患儿凝血功能障碍恢复时间，最短者仅 11 d，最长者长达 22 个多月，以发病 ≥ 1～< 3 个月恢复最为多见（43.9%），恢复中位时间 2.5 个月。

因此建议维生素 K 治疗时，需根据临床表现及凝血功能恢复情况指导疗程，时间至少 3 个月，若停药过早则易造成病情反复。