【上新了-第148弹】来氟米特与硫唑嘌呤在维持性狼疮性肾炎治疗中的疗效比较

背景

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮常见的严重并发症

LN的治疗包括起始阶段的诱导期和随后的维持期，以实现持久缓解，限制LN复发的风险

到目前为止，只有两项随机对照试验(RCT)研究了LN的维持治疗，证实了替麦考酚酯(MMF)和硫唑嘌呤(AZA)是维持阶段的有效药物，但并非所有患者都可以获益或耐受

来氟米特(LEF)是一种快速转化为其活性代谢物A771726的前药，抑制二氢乳清酸脱氢酶介导的嘧啶核苷酸从头生物合成，从而阻止了DNA合成

多项研究提示LEF在多种自身免疫性疾病中的应用

概述

一项前瞻性、多中心、随机、开放标签试验

研究旨在比较LEF与AZA作为LN维持治疗的疗效和安全性

受试者

入组标准：

18-65岁，根据美国风湿病学会SLE分类标准， 2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会诊断标准，活检证明的III/IV/V级活动性LN(进入研究前3个月内进行活检)

24小时蛋白尿≥1g

SLE疾病活动指数(SLEDAI)得分≥8

排除标准：

3个月内使用环磷酰胺(CYC)治疗

6周内使用静脉使用糖皮质激素(GCs)

严重感染

肾功能严重异常eGFR＜30mL/min/1.73 m2

怀孕，母乳喂养

恶性肿瘤病史

对CYC、AZA或LEF过敏

干预措施

在诱导阶段，所有患者接受静脉脉冲CYC 治疗(0.5-1g/m2)每月一次，持续6个月，联合口服GCs(初始剂量1mg泼尼松/kg/d，持续4周)每2周减量10%至诱导期,结束时不超过10mg/天)。治疗6个月后临床反应不足的患者，诱导治疗延长至9个月

维持阶段，患者随机接受LEF(20mg/d)或AZA(初始剂量50mg/d，目标剂量100mg/d)

维持阶段，患者同时接受强的松或其等效物(最大剂量，每天10 mg)，并根据研究者的判断减少剂量。在第9-12个月将GC剂量减少到7.5mg/天，在第12-15个月减少到5mg/天

患者每2个月评估一次，直至第12个月，随后每4个月评估一次，直至第36个月、提前退出或因治疗失败而终止治疗

试验流程图

结局评估

主要终点事件：

36个月的维持阶段随访中肾脏复发的时间

肾脏复发被定义为：

(i)肾病综合征的复发(24小时蛋白尿≥3.5g，血清白蛋白<30g/L)，(ii)肾功能异常(由狼疮直接引起的1个月内SCR增加30%)，(iii)蛋白尿增加2倍(CR患者蛋白尿>1g，PR患者在诱导结束时蛋白尿增加2倍)

次要终点事件：

达到CR的患者人数

肾脏相关变量，包括24小时蛋白尿、SCR和血清白蛋白

肾外复发的频率

免疫指标(C3、C4和抗双链DNA抗体)

安全性评估

疾病活动评分：SLEDAI-2000评分系统

结果

1、基线资料

来自中国七个中心的270名活检证实的活动性LN患者接受了CYC方案联合GC治疗。诱导治疗6~9个月后，215例患者达到 CR/PR。随机分配到LEF(n=108)和AZA(n=107)

两组基本特征见表，无显著差异

2、主要终点事件

使用Kaplan-Meier生存曲线比较了各组之间的肾脏发作时间。

LEF组与AZA组相比，随访的36个月期间，肾脏复发时间和病例数无统计学差异

3、次要终点事件

LEF组和AZA组在36个月内达到并维持CR的患者比例相似

24小时蛋白尿、血清肌酐、血清白蛋白、eGFR等指标在两组中呈类似改善(图A-D)

AZA组的2名患者和LEF组的1名患者发生了肾外复发

由SLEDAI评分和C3、C4水平代表的疾病活动在两组之间没有随时间变化(图E-F)

不良反应事件

两组的不良事件发生率相似：来氟米特56.5%和硫唑嘌呤58.9%

评价

意义：

这是莱氟米特在LN维持治疗中的首次研究

这项前瞻性、随机、开放标签试验表明，来氟米特在LN维持治疗中的疗效和安全性不劣于硫唑嘌呤。支持LEF作为维持期LN的潜在候选治疗方法

此外6年的扩展随访数据提供了证据，证明来氟米特不仅有效控制肾脏和肾外复发，且安全性和耐受性良好

局限性：

这项研究是一项开放标签研究，而不是双盲试验。然而，主要结果(复发)由客观的实验室检查结果严格定义，因此不太可能受到开放标签设计的影响

目前的研究是基于中国大陆的多中心研究。结果是否可以适用于其他种族群体的患者，仍需要更大的国际研究进行验证

试验设计为3年。因此现在就死亡和肾衰竭结果得出LEF的长期影响还为时过早