高敏HBV DNA定量检测：应尽力推广开展？以辅助作用为主？

全国中青年医师学术争鸣辩论赛上，围绕“高敏HBV DNA定量检测应尽力推广开展还是以辅助作用为主”这一辩题，由首都医科大学附属北京地坛医院邢卉春教授、首都医科大学附属北京佑安医院邹怀宾教授、天津市第三中心医院梁静教授组成的正方团队，与四川大学华西医院雷学忠教授、空军军医大学唐都医院康文教授、重庆医科大学附属第二医院康娟教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

应尽力推广开展高敏HBV DNA定量检测

我国是乙肝大国，目前我国一般人群HBsAg流行率约为5%-6%，慢性HBV感染者约7000万-8600万例。慢性HBV感染后可能发展为慢性肝炎，进展为肝硬化、肝衰竭、肝癌。尽早诊断和治疗是阻断疾病进展的最有效方法。WHO 2030年消除肝炎计划要求HBV的诊断率从2020年的22%升至2030年的90%，HBV的治疗率从2020年的17%升至2030年的80%，HBV相关死亡率降低65%。为实现这一目标，应尽早筛查、尽早诊断和尽早治疗。

正方认为应尽力推广开展高敏HBV DNA定量检测的原因主要有以下几点：

第一，多项指南建议应用高敏HBV DNA检测方法

2019版慢性乙型肝炎防治指南提出，对于肝硬化、肝癌、肝衰竭、肝移植、接受免疫抑制剂患者，无论HBV DNA是否阳性均需抗病毒治疗，而对于其他患者，需满足HBV DNA阳性才进行抗病毒治疗。2022年《关于扩大慢乙肝抗病毒治疗的专家意见》指出对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA。对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗；对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；（2）年龄＞30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。除此之外，国内外众多指南或专家意见均推荐采用高灵敏检测。

第二，高灵敏检测在确定抗病毒人群的临床价值

得益于分子生物及核酸检测技术的进步，HBV DNA检测下限越来越低，灵敏度越来越高，线性范围越来越宽，PCR扩增技术酶联定量PCR检测下限为104-106copies/ml，荧光PCR检测荧光定量PCR检测下限为102-103copies/ml，实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测下限10-20 IU/ml。

高灵敏检测性能优异，更能满足临床需求，具有以下特征：1）准确度高；2）精密度良好；3）灵敏度高；4）测量范围广；5）抗干扰能力强。

采用高灵敏的实时定量PCR方法检测HBV DNA，有助于检出低病毒载量的患者，发现更多需要抗病毒治疗的感染者，以便尽早开始抗病毒治疗，改善患者长期预后。

第三，高灵敏度检测在预防病毒传播和疾病发病中的意义

一方面，高敏检测方法可显著提高隐匿性HBV感染（HBV DNA水平通常＜200IU/ml）的诊断率；进一步降低输血、肝移植、血液透析等途径传播乙肝病毒的风险；精准判断HBV感染孕妇孕期HBV DNA水平，判断患者是否需要予以抗病毒以进一步降低HBV的母婴传播；及时发现抗病毒过程中的病毒学突破或耐药，以便及时调整治疗；更早察觉接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗抗-HBc阳性者出现HBV再激活，预防或降低肝衰竭的发生率。

另一方面，高灵敏检测可更科学准确判断抗病毒应答情况。一项横断面研究纳入2019-2020年期间，中国40家医院的636例在当地实验室HBV DNA检查结果低于检测下限或阴性的CHB患者，采用高灵敏HBV DNA试剂评估CHB经治患者的实际病毒学应答情况，研究显示，治疗24周后，非高敏HBV DNA检测低于下限或阴性的患者中仍有25.3%患者未获得完全病毒学应答。另一项横断面研究，采用HBV DNA高敏检测，以评估慢性乙型肝炎经治患者的真实病毒学应答情况。研究共纳入全国39家医院的1000名接受ETV初治24-48周且HBV DNA水平低于非高敏检测试剂的检测下限的慢性乙型肝炎患者，在普通试剂检测阴转的初治CHB患者中，高敏检测下仍有27.1%未实现完全病毒学应答。

此外，高灵敏度检测可及时发现低病毒血症患者，对降低耐药发生率，肝纤维化/肝硬化进展，肝癌发生，提高患者生存率至关重要。

正方观点总结：我方建议应尽力推广开展高敏HBV DNA定量检测包含两个意思：一、基于高敏HBV DNA定量检测的意义，要推广“重视高敏HBV DNA定量检测”这种理念或意识；二、有条件的单位或地区，应尽力逐渐推广开展这种检测技术。理由如下：

1）低水平HBV DNA在部分HBV感染人群中有着重要的临床意义，而普通HBV DNA检测已不能满足目前临床需求；

2）在“精准医学，精准治疗”的时代背景下，高敏HBV DNA检测是大势所趋；

3）高敏HBV DNA检测试剂具有显著的优势：更低的检测下限、更广的线性范围、更好的特异性、更短的检测窗口期、更不易发生标本污染；

4）高敏HBV DNA检测可更高效实现对HBV感染的早期诊断，更好地实现早期干预治疗和阻断HBV传播；

5）高敏HBV DNA检测技术在我国越来越普及，生产厂家越来越多；

6）高敏HBV DNA检测在很多地区已被纳入医保报销范围。

反方观点

高敏HBV DNA定量检测应以辅助作用为主

反方从普敏定量检测可满足绝大部分CHB患者需求、高敏定量检测可作为重要治疗节点抽查补充、高敏检测价格较普敏检测更昂贵，设备要求高，尚无法全面推广普及三个方面进行阐述。

第一，普敏定量检测可满足绝大部分CHB患者需求

HBV DNA检测的意义为评估病情，指导启动抗病毒治疗，明确抗病毒治疗效果。HBV DNA定量检测技术不断发展，检测灵敏度有所不同。普敏和高敏是相对的概念，目前普敏HBV DNA检测大部分医院的下限是100 IU/ml，高敏的检测下限大部分是20 IU/ml，灵敏度的主要差别是20-100 IU/ml之间。

对于初治患者，从自然史角度看，普敏可覆盖绝大多数患者治疗前评估。初治CHB患者的HBV DNA在不同分期均＞103 IU/ml，普敏检测已可覆盖，只有对于免疫控制期的＜100 IU/ml的少数人群，可采用高敏检测作为补充。对于经治人群，仅少数HBV DNA在20-100 IU/ml之间，75%的经治患者靠普敏检测就已足够，高敏检测作为补充检测手段，可检测HBV DNA在20-100IU/ml这25%人群。对于不确定期人群，普敏检测也可覆盖大多数患者。

第二，高敏检测可作为LLV和重要治疗节点的抽查补充

普敏检测可鉴定出100-2000IU/ml的低病毒血症（LLV），高敏检测的作用是鉴定20-100 IU/ml的LLV。由此可见，普敏检测可覆盖多数LLV，而高敏检测可作为＜100IU/ml的LLV的抽查补充。

2019年中国慢乙肝指南对应答不佳患者的治疗推荐：1）对于CHB患者，采用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBV DNA＞2×103 IU/ml，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗方案。2）对于肝硬化患者，采用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA＞2×103 IU/ml，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗方案。24周和48周是评估治疗应答的重要节点，但指南均未提及需用高敏检测。

第三，高敏检测价格较普敏检测更昂贵，尚无法全面推广普及

高敏检测收费高，增加患者的随访费用，降低依从性。我国CHB患者中，多数来自农村地区，受收入及医疗保险的影响，费用显著影响患者的治疗和检测依从性。高敏HBV DNA检测价格昂贵，如广泛使用高敏检测，在医保政策和药品价格大幅降低的情况下，若检测费用＞治疗费用，很可能降低患者的随访意愿，影响依从性，造成失访，不利于慢性患者的长期管理。高敏检测和普敏检测应该互为补充。

反方观点总结：

1）不否定高敏检测，但普敏检测可以满足绝大部分CHB患者需求；

2）普敏检测在治疗初期可满足疗效的判断，在必要的时间节点进行高敏检测作为抽查补充；

3）不可忽视实际，一味的追求更高精的HBV DNA检测，高敏检测是辅助作用，应结合患者的病情、医疗负担情况和治疗周期，权衡经济效益比，选择更适合的评判策略。

攻辩提问环节

正方提问反方

问题：目前指南和共识均提出HBV DNA阳性患者应启动抗病毒治疗，那么应用普敏检测可能会遗漏多少符合治疗条件的人群？ 

回答：对于启动抗病毒治疗之前的评估，普敏检测可覆盖80%以上的人群，不能覆盖的仅为HBeAg阴性的不超过20%的一部分人群。

问题：符合抗病毒治疗适应证但普敏方法不能检出的20%人群，应如何评估，何时启动抗病毒治疗？ 

回答：对于用普敏检测不能发现的一部分人群，可以用高敏方法予以补充，结合两种方法可以更好的进行评估。

问题：为何需要在重要的时间节点上用高敏检测，为什么不能将这更好的方法积极推广？

回答：高敏检测费用高昂，不推荐每一次都进行高敏检测。在治疗初期，普敏检测就可以明显覆盖HBV DNA范围。在评估疗效的重要节点或者普敏检测已经检测不到的时候，可以再用高敏进行检测。

问题：ALT升高之前，如何早期识别可疑病毒学突破的患者，用普敏方法是否能达到？

回答：对于这部分患者可通过增加检测频率来实现，普敏检测也可早期发现病毒学突破的患者。 

反方提问正方

问题：正方是否认为在HBV治疗的全程中均应使用高敏HBV DNA检测？ 

回答：本次辩论的主题是推广高敏HBV DNA定量检测。不管是诊断、治疗，还是评价疗效方面，高敏检测可以惠及更多的患者，具有更重要的意义，因此我们要予以推广。

问题：乙肝诊断率和治疗率比较低，这是否归因于没有用高敏方法进行检测？

回答：不只是乙肝的诊断、治疗，在筛查、母婴阻断、乙肝病毒再激活、耐药等方面，普敏方法也可以评估，但高敏方法更好，因此我们要推广。

问题：目前仍有很多偏远地区连HBsAg的筛查也未普及，如何普及HBV DNA高敏检测方法？

回答：如果一些偏远地区没有乙肝治疗药物，也要积极的推荐治疗。由此可见，高敏检测方法是对患者更有益的方法，我们也应该把这项技术普及到偏远地区。

问题：高敏检测费用高，是否会有很多患者因费用高不来检查？

回答：我们应该积极进行宣教，改变患者理念，来提高患者的依从性。高敏方法评估抗病毒疗效更准确，有助于更好的管理患者。

观点总结

邢卉春 教授

普敏和高敏这两种方法是互相补充的，从不同角度在临床中进行应用，最终目的是消除病毒性肝炎。这个辩题的存在是因为两种方法存在明显的费用差异，高敏方法临床价值高于普敏，但是出于为患者经济负担考虑的角度，普敏也可应用于大部分患者。如果不考虑费用，高敏的应用价值是更高的，可以更好的指导我们评估抗病毒治疗应答情况，判断疗效。推广不是现阶段让所有患者都用高敏方法，而是推广要进行HBV DNA精准检测的理念。

雷学忠 教授

HBV DNA检测的意义是评估HBV DNA在体内的复制水平，对于长期接受抗病毒治疗的患者通过HBV DNA检测评估是否实现病毒的抑制，以及是否发生耐药，在乙肝全程管理中发挥重要作用。普敏和高敏检测HBV DNA范围不同，从理论上讲，对于高病毒血症的一些患者，HBV DNA大于103 IU/ml，普敏是完全适用的，能够满足临床需要，容易普及。高敏方法可检测出低病毒性血症的患者，这也具有重要的意义。HBV DNA检测重要但不是全部，仍需结合更多新的血清标志物，进行综合评估。