间充质干细胞衍生外泌体在癌症治疗耐药性中的最新进展和治疗潜力

导读：癌症是人类死亡的主要原因之一。尽管已经开发出包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗癌症的方法，但随着治疗时间的延长，癌细胞的耐药性增强，治疗效果就会逐渐降低。近期研究表明，MSC衍生的外泌体可以有效增强癌细胞对化疗药物的敏感性。

化疗是一系列恶性肿瘤的一线治疗策略。但几乎所有的化疗药物都会随着患者使用时间的推移，对癌细胞的作用明显下降或不再起作用。这可能导致癌症很快复发、恶化，最终造成患者死亡。

因此，治疗耐药性是治愈癌症患者过程中的重要挑战。

01癌症耐药是如何产生的？

耐药性这一概念起源于人们发现细菌多次接触某些抗生素后会产生耐受。细菌对抗生素产生耐药性是进化的结果。耐药性也是对任何生物体施加压力后的正常反应。当生物体对多种药物产生耐药性时，我们又称之为多药耐药性（multidrug-resistant MDR）。

从发现细菌的耐药性开始，人们发现其他一些疾病也会发生类似的情况，包括癌症。而多药耐药（MDR）正是癌症治疗失败的主要原因。

癌症治疗耐药性可分为原发性耐药性和获得性耐药性。

原发性耐药性是指肿瘤细胞最初由于遗传或表型改变而对标准治疗存在天然的耐药性。

而获得性耐药性发生在初始成功治疗后，随着时间的推移，癌细胞可以通过包括药物灭活、药物排出、表观遗传学改变、DNA损伤修复、细胞死亡抑制、药物靶点的改变、上皮间质转化（EMT）等直接或间接的方式启动或促进耐药性。更复杂的是，多个因素可能同时发生在单个肿瘤中。

除此以外，很长时间以来，人们认为大多数肿瘤源于一个单一的前体细胞，同一个肿瘤内的细胞是彼此相似的。这是一个非常错误的认知。

根据近些年科学家的发现来看，癌症的特征之一是遗传不稳定性和突变率的增加。这些变化意味着以高速分裂的癌细胞会获得基因变化（突变）。即使是一个患者同一个肿瘤内的细胞都可能是高度多样化，就像从右边的机器随机吐出的各不相同的球一样。

这意味着当接触到抗癌药物时，那些对药物作用敏感的癌细胞会被杀死，而剩下的有抵抗力的癌细胞将存活下来并增殖。

因此，化疗药物通常是联合用药。但这又带来了另一重危机——同一肿瘤内细胞的多样性越高，某一细胞偶然适应多种药物联合施加压力的风险就越大，产生耐药性的概率也越大。

02 MSC衍生外泌体参与癌症耐药

间充质干细胞（MSC）是存在于多种人体组织和器官中的多能干细胞，可以自我更新并在一定条件下分化成各种类型的功能性细胞。它对肿瘤、损伤部位具有先天趋向性，可以调节与癌症相关的多种生物学过程，如转移、血管生成和上皮间充质转化（EMT）。

MSC衍生的外泌体是直径40-160nm的纳米膜囊泡，包含着成千上万的复杂的内容物，包括蛋白质、脂质、核酸（DNA、mRNA和ncRNA）和代谢物。它通过转移多种分子来调节不同细胞类型之间的细胞间通讯，研究发现，MSC衍生的外泌体是肿瘤微环境中的关键调节剂，并介导各种癌症的发病机制。

MSC衍生的外泌体通过复杂的机制参与到癌症耐药性中，包括逃避细胞凋亡，调节癌细胞增殖、分裂、分化、休眠等。

许多研究已经确定MSC衍生的外泌体可以增强各种癌症的化疗敏感性。

Z Jia等人发现，脂肪间充质干细胞 （ADMSCs） 来源的外泌体可治疗乳腺癌细胞和乳腺癌顺铂（DDP）耐药细胞中的DDP耐药性。（注：顺铂是广谱抗癌药物。）背后机理在于：①在乳腺癌中，ADMSC衍生的外泌体通过miR-1236下调SLC9A1来增强对DDP的敏感性；②SLC9A1的过表达通过激活乳腺癌中的Wnt/β-连环蛋白信号通路，逆转了ADMSC衍生的外泌体miR-1236对DDP耐药的抑制作用。

Qiu L等人发现，来自脐带间充质干细胞（hUCMSCs）的外泌体miR-146a可以通过体外调节LAMC2和PI3K/Akt信号通路的表达来逆转卵巢癌细胞对多西他赛和紫杉烷的耐药性。（注：多西他赛和紫杉烷是肿瘤治疗常用药物。）

Xu等人证实，脐带间充质干细胞（hUCMSCs）衍生的外泌体miR-451a可以通过对ADAM10的抑制来抑制肝细胞癌Hep3B和SMMC-7721细胞系的EMT（上皮-间充质转化），从而提高肝细胞癌细胞的紫杉醇（PTX）敏感性。（注：紫杉醇是天然抗癌药物。）

此外，由于MSC衍生外泌体具有天然的细胞间通讯功能、强肿瘤趋向性、低免疫原性、低毒性、可生物降解的特性，以及逃避清除和跨越生物屏障的能力，有潜力成为癌症治疗中各种生物分子和化学试剂的新型递送载体。

大量研究表明，用合成miRNA转染MSC来源的外泌体可以有效增强癌细胞对化疗药物的敏感性。

例如，2015年Lou G等人证实，用miR-122转染的脂肪间充质干细胞（ADMSCs）可以有效地将miR-122转移到肝细胞癌细胞中，并且已经发现通过负调节miR-122靶基因的表达使肝细胞癌细胞对5-FU和索拉非尼敏感。（注：5-FU是肝癌常用化疗药物，索拉非尼是肝癌特效药。）

此外，在肿瘤内注射ADMSC衍生的携带miR-122的外泌体可显著增强索拉非尼的抗肿瘤疗效，并抑制体内肝细胞癌的肿瘤生长。

总的来说，MSC衍生的外泌体是治疗各种恶性肿瘤耐药性的关键介质。迄今为止，已经设计或进行了超过15项使用MSC衍生的外泌体作为癌症治疗剂的临床试验。

MSC衍生外泌体作为抗癌剂和各种合成生物分子的递送载体，发挥着出色的抗癌、抗耐药作用，为癌症患者逆转耐药性和改善预后提供了新的方向。

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