急性呼吸窘迫综合征的自由或保守氧疗

对于急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者，美国国家心肺血液研究所 ARDS net建议动脉氧分压 (PaO2) 的目标值在 55 至 80 mmHg 之间。缺乏对 ARDS 患者这一范围的前瞻性验证。我们假设针对这一范围下限将改善 ARDS 患者预后。

方法

在这项多中心、随机试验中，我们将 ARDS 患者分配接受保守氧疗（目标PaO2，55 至 70 mmHg；通过脉搏血氧饱和度 [SPO2 ] 测量的氧饱和度，88% 至 92%）或自由氧疗法氧疗（目标PaO2，90 至 105 mmHg；SPO2≥96%）7 天。两组均使用相同的机械通气策略,主要结局是 28 天时全因死亡。

结果

在 205 名患者入组后，由于安全问题以及两组在主要结果方面存在显著差异的可能性较低，数据和安全监督委员会提前停止了该试验。四名不符合入选标准的患者被排除在外。在第 28 天，保守氧疗组 99 名患者中的 34 名（34.3%）和自由氧组 102 名患者中的 27 名（26.5%）死亡（差异，7.8 个百分点；95% 置信区间 [ CI]，-4.8 至 20.6)。在第 90 天，保守吸氧组 44.4% 的患者和自由吸氧组 30.4% 的患者死亡（差异，14.0 个百分点；95% CI，0.7 至 27.2）。保守氧疗组发生 5 例肠系膜缺血事件。

结论

在 ARDS 患者中，早期暴露于PaO2在 55 至 70 mmHg 之间的保守氧合策略并未增加 28 天的存活率。

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是入住重症医学科 (ICU) 的患者的常见问题。在大多数 ARDS 患者中，需要高水平的吸入氧以维持足够的氧合。在 LUNG SAFE（了解严重急性呼吸衰竭的全球影响的大型观察性研究）研究中，患者在第 1 天接受通气，吸入氧的中位分数 (FiO2 ) 为 0.6（四分位距，0.45 到0.85）和通过脉搏血氧仪（SPO2）测量的中位氧饱和度为 96%（四分位距，93 至 98）。28 天的总体死亡率仍然很高，为 30% 至 40%，具体取决于呼吸衰竭的严重程度。动脉氧合的目标不依赖于可靠的介入实验数据。在一项涉及 15,000 多名 ICU 患者的前后研究中研究了保守氧合策略；这项研究表明了这种策略的可行性，动脉氧分压中位数 (PaO2) 从 87 mmHg（四分位距，74 到 107）整体降低到 76 mmHg（67 到 89）。研究人员认为该策略对于 ICU 和医院的死亡率是安全的。5为了提供更多数据，我们进行 LOCO 2（急性呼吸窘迫综合征中的自由氧合与保守氧合）试验，一项前瞻性、多中心、随机、开放标签试验，涉及 ARDS 患者，以确定与通常的自由氧策略相比，保守氧合是否会降低死亡率在 ARDS 病程早期接受这些治疗的患者中为 28 天。

方法

研究人员发起的 LOCO 2试验于 2016 年 6 月至 2018 年 9 月在法国的 13 个 ICU 中进行。该试验由指导委员会设计和监督，由法国卫生部资助，并由法国卫生部提供额外监督。贝桑松大学医院。资助者对试验设计、数据的收集或分析或手稿的撰写没有影响；该试验没有提供商业支持。根据法国法律，Besançon-Est II (Comité de Protection des Personnes Est II) 伦理委员会批准了所有中心的试验方案和统计分析计划（可在 NEJM.org 获取本文全文）。该试验由独立的数据和安全监督委员会监督，该委员会计划在试验开始时和招募 50 名患者、200 名患者、然后每 200 名患者或在申办者的要求下召开会议。数据和安全监察委员会获悉所有严重不良事件，数据由安全监察小组提供。指导委员会保证数据的完整性和准确性以及试验对方案的忠实度。

患者

患者因 ARDS（根据柏林定义） 接受插管且接受机械通气时间少于 12 小时，则符合入选条件，其比率为PaO2与 FiO2（PaO2:FiO2) 300 mmHg 或更低，在 5cmH2O或更高的呼气末正压 (PEEP) 下，已知临床损伤（即肺损伤）与新的或恶化的呼吸道症状之间的间隔少于 7 天，并且如果他们在胸部成像和呼吸衰竭方面有双侧混浊，这不能完全由心力衰竭或液体超负荷解释。主要排除标准是在家中使用长期氧疗或无创通气以及心脏骤停、颅脑外伤或颅高压作为在 ICU 住院的原因。所有患者均获得了明确的事后同意。由于插管和纳入之间的时间窗口较短，伦理委员会接受了该程序。

研究程序

根据中心、年龄（<45 岁、45 至 65 岁或 >65 岁）和根据 PaO2:FiO2（≤150 mmHg 或 >150 mmHg ）评估的呼吸衰竭严重程度对随机化分层)，PEEP 为 5cmH2O，FiO2为 60% 至 100%。计算机随机化以四人一组进行。这是一项开放标签试验，因为不可能在 ICU 中使用SPO2和PaO2监督来掩盖治疗分配。在有创机械通气的前 7 天，患者被分配到自由氧组（PaO2目标在 90 和 105 mmHg 之间）或保守氧组（PaO2目标在 55 和 70 mmHg 之间）或直到拔管，如果后者较早进行。在两次动脉血气水平测量之间的 6 小时间隔内，自由氧组的SPO2维持在至少 96% 的水平，而保守氧组的SPO2 维持在 88% 和 92% 之间。如果PaO2不在根据动脉血气水平的预定义范围内，则 FiO2如果与指定目标的差异小于 5 mmHg，则修改 0.05（绝对值），如果差异更大，则修改 0.10。在测量动脉血气水平时，将脉搏血氧饱和度与动脉血氧饱和度进行比较，以适应SPO2监测。在两次动脉血气水平测量之间的 6 小时间隔内，每 5 分钟将 FiO2修改 0.05（绝对值），直到达到所需的SPO2目标。在诸如纤维镜检查或患者运输以进行成像或到手术室等干预情况下，氧合由临床医生自行决定。我们建议尽可能遵循协议并尽快返回协议。在气管抽吸期间没有系统地执行FiO2的瞬时升高。

通气和撤机协议

推荐采用容量辅助控制通气模式，潮气量为 6 ml/kg 预测体重。根据PaO2:FiO2调整PEEP 。如果 PaO2:FiO2介于 200 和 300 mmHg 之间，则将 PEEP 设置为 5 和 10cmH2O之间。如果 PaO2:FiO2小于 200mmHg时，在将潮气量设置为每公斤体重 6 毫升后，将 PEEP 设置为最大值以达到 28 至 30cmH2O的平台压力。如果 PaO2:F iO2保持在 200 mmHg 或更高 12 小时，则将 PEEP 调节到 5 到 10cmH2O之间。对于 PaO2:FiO2小于150 mmHg的患者，建议使用神经肌肉阻滞剂 48 小时并建议采用俯卧位。

试验结果

主要结局是患者在随机分组后 28 天因任何原因死亡，包括那些治疗受限或退出的患者。次要结局是 ICU 和第 90 天的死亡；在第 0 天、第 3 天和第 7 天计算的不考虑呼吸成分的序贯器官衰竭评估评分（范围从 0 到 20，分数越高表明器官衰竭越严重）；头 28 天内呼吸机相关性肺炎；和前 28 天的脓毒症。其他次要结局是心血管并发症，定义为新发心律失常或心脏缺血事件，以及前 7 天内血管加压药的使用（每天早晨记录）。此外，在第 28 天和第 90 天确定呼吸脱机成功，并根据每日 Richmond 激动和镇静量表测量神经状态（得分范围从 4 [好斗] 到 -5 [无反应]，得分为 0 表示患者保持警觉和冷静）。其他次要结局是癫痫发作、影像学新发脑卒中、精神抑制药的使用和谵妄。

统计分析

 ICU 人群氧气目标的两项可用前瞻性试验的已发表结果进行功效计算。估计的百分比差异来自 CLOSE（机械通气患者的保守氧合目标与自由氧合目标）试验和 OXYGEN- ICU（保守与传统氧疗对重症医学科患者死亡率的影响）试验。我们确定，假设自由氧组在第 28 天的死亡率为 30%，则纳入 850 名患者将提供 90% 的功效来显示主要结果中 9 个百分点的绝对组间差异，a单边检验，显著性水平为 0.05。在第一个患者入组后总共 833 天，当 205 名患者入组时，数据和安全监督委员会决定停止试验，因为可能增加严重不良事件和无效的风险。研究团队对 149 名患者完成随访，并由独立审查员对 56 名患者的数据进行了外部审计。与最初计划在 425 名患者入组后进行中期分析相反，由于试验提前终止，因此未进行中期分析，并且在最终统计分析中进行双边检验。分类变量报告为数字和百分比，定量变量报告为平均值和标准差或中位数和四分位间距。两组的结果以及两组在主要和次要结果方面的差异以未针对多重比较进行调整的 95% 置信区间呈现。出于解释的目的，设计多级线性或逻辑模型来研究治疗组与生物、生理和通气变量的重复测量之间的关系。考虑使用两级层次结构（患者和测量值[纵向方法]）分析。这使我们能够在重复测量中估计两组之间的时间调整差异或时间调整优势比。在 28 天、90 天和 ICU 使用 Cox 模型对死亡率补充分析。两种模型都针对年龄进行调整，Pao 2 :FiO2和简化的急性生理学评分 (SAPS) III。分析在意向治疗人群中进行，定义为接受随机分组的所有患者，但未提供同意的患者、家庭拒绝纳入的患者以及不符合方案中定义的纳入标准患者除外。所有分析均使用 SAS 软件 9.3 版（SAS Institute）和 MLwiN 软件 3.02 版（英国布里斯托大学多级建模中心）进行。

结果

基线患者的特征。

此处显示的结果基于停止注册 6 个月后完成的最终数据集。总体而言，103 名患者被随机分配到保守氧疗组，102 名患者被随机分配到自由氧疗组。四名患者在随机分组后被排除，因为他们不符合资格标准或撤回同意（图 1）。两组患者的基线特征无显著差异（表1和表1））。在随机分组（表 2）或用于诊断 ARDS 的方法（表 3）方面，两组的 ARDS 严重程度没有显著差异。保守氧疗组中 75.8% 的患者和自由氧疗组中 76.5% 的患者的 PaO2:FiO2为 150 mmHg 或更低。

氧气暴露。

在方案规定的 7 天期间，保守氧组的平均PaO2、Sao2和 FiO2显著低于自由氧组（时间调整差异）（图 2）。在保守吸氧组 58 名患者每 6 小时采集的动脉血气中，2 个（四分位距，1 至 3）动脉血气样本的PaO2（范围，33.0 至 54.8 mmHg）的中位数为低于 55.0mmHg的临界值；在 97 名患者中，6 个样本的中位数（四分位距，3 到 10）的PaO2（范围，70.1 至 269.0mmHg）大于 70.0mmHg的阈值。在自由氧组中，除 4 名患者外，所有患者的动脉血气PaO2（范围为 40.8 至 89.9 mmHg）低于 90.0 mmHg 的阈值，中位数为 8 个样本（四分位距， 5 至 11），98 名患者动脉血气PaO2（范围，105.8 至 366.0 mmHg）大于 105.0 mmHg 的阈值，中位数为 7 个样本（四分位距，4 至 10） .

通气协议和患者治疗

根据方案，所有患者的初始通气策略都是相同的。然而，在试用期间出现了分歧。在方案规定的 7 天内，保守吸氧组的俯卧位使用较少，PEEP 水平略低于自由吸氧组，而更多自由氧患者多采用容量辅助控制通气模式中通气。

前 90 天的 Kaplan-Meier 生存曲线。

在第 28 天，两组之间的死亡率没有显著差异（保守氧疗组 99 名患者中的 34 名 [34.3%] 和自由氧组 102 名患者中的 27 名 [26.5%]；差异为 7.8 个百分点； 95% 置信区间 [CI]，-4.8 至 20.6）。在第 90 天，保守吸氧组的死亡率显著高于自由吸氧组（分别为 99 名患者中的 44 名 [44.4%] 和 102 名患者中的 31 名 [30.4%]；差异为 14.0 个百分点；95% CI，0.7 至 27.2）（表 2）。两条生存曲线的比较显示，在调整年龄后，保守氧疗组的生存概率较低，PaO2:FiO2存在显著差异和 SAPS III（调整后的风险比，1.62；95% CI，1.02 至 2.56）（图 3）。保守供氧组发生了 5 起肠系膜缺血事件，而自由供氧组则没有发生（表4）。保守氧疗组患者的心率高于自由氧疗组（图5）。其他结果在两组之间没有显著差异（表2和表 5）。

讨论

在这项涉及非常常见的 ARDS 患者的前瞻性随机试验中，略多于 40% 的患者 PaO2:FiO2低于100 mmHg，这是机械通气前 7 天的保守氧合策略没有像预期的那样降低 28 天的死亡率。还有令人担忧但尚未确定的信号，即 90 天死亡率增加和肠系膜缺血。在数据和安全监督委员会的最后一次会议上，由于这种风险，试验在 205 名患者入组后提前停止。由 FiO2或PaO2定义的氧暴露在两组之间是不同的。在我们的试验中，保守氧疗组和自由氧疗组之间FiO2的差异大于 OXYGEN-ICU 试验和 CLOSE 试验。在我们的试验中，自由氧气组的氧气暴露量更接近其他试验的对照组，而我们的保守氧气组的氧气暴露量接近各种 ARDS 试验和指南中推荐的下限。我们的研究结果表明，保守吸氧组的死亡率在临床上有所增加，90 天时的死亡率比自由吸氧组高 14个百分点。有几个因素可以解释我们的结果。首先，在我们的试验中，使用 PaO2:FiO2评估的呼吸严重程度高于 OXYGEN-ICU 和 CLOSE 试验。9其次，试验干预在前 12 小时和前 7 天进行，如果少于 7 天，则在机械通气期间进行。尽管减少氧气暴露（降低 FiO2）可能会减少疾病早期的肺损伤，17名患者出现低氧血症。尽管一些临床医生建议根据肺部疾病的严重程度调整氧合目标，但使用低范围的 PaO2(55 至 70 mmHg) 可能会使患者暴露于不安全的PaO2水平。荷兰的一项回顾性研究报告了PaO2低于 67 mmHg 时死亡率增加18此外，在 OXYGEN-ICU 试验中，中位时间加权PaO2为 87 至 93 mmHg的患者死亡率最低，而中位时间加权PaO2患者的死亡率升高介于 54 和 81mmHg之间。在最近涉及脓毒症患者的 ICU-ROX（重症医学科随机试验，比较两种氧疗方法）子研究中，有迹象表明暴露于保守氧合组的死亡率较高。第三，针对低氧合可能会降低氧含量和运输。随访期间两组血红蛋白水平无差异，我们未发现动脉乳酸水平存在差异。保守吸氧组的心率较高，这一发现与 ICU 患者的高死亡率有关。第四，根据其血液供应特点，肠道对低氧输送很敏感。该试验的优势在于其前瞻性、多中心设计，具有明确的通气管理和氧合目标方案。两组平衡良好。然而，一些限制值得关注。首先，研究人员意识到了干预措施，因为动脉血气和SPO2结果的掩盖一直存在问题。其次，PaO2:FiO2用于设置 PEEP 水平（根据 200 mmHg 阈值）和撤机过程。不幸的是，PaO2:FiO2依赖于 FiO2测量时，这个因素可能影响了保守氧气组的脱机。然而，临床医生可能更倾向于在 FiO2较低的情况下从控制通气切换到允许无辅助通气的模式。第三，将PaO2设定为 55 mmHg 可能会使患者暴露于意外和未检测到的较低动脉血氧水平，因为难以连续保持PaO2下限。我们不能排除SPO2值不够精确，无法避免血气样本之间的低氧血症事件。第四，我们在样本量估计中使用了单边 P 值，这是设计本试验时的常见做法，尽管目前不推荐。第五，由于令人担忧的安全问题，该试验提前终止，纳入的患者数量低于计划。第六，我们没有研究患者的生物学特征或类型，这可能会影响他们对此类策略的反应，正如最近报道的那样。总之，在 ARDS 患者中，早期暴露于PaO2在 55 至 70 mmHg 之间的保守氧合策略并未增加 28 天的存活率。在分配给较低氧气暴露的组中观察到令人担忧的安全信号。该信号对临床实践的意义尚不清楚。

N Engl J Med 2020;382:999-1008. DOI: 10.1056/NEJMoa1916431

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