肿瘤免疫治疗疗法，只看PD-L1或TMB可能不够！STK11、KEAP1突变状态同样重要

以PD-1/L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)在非小细胞肺癌患者治疗中展现出了显著的疗效和巨大的应用前景。

PD-L1、TMB等指标陆续被揭示为肺癌免疫检查点抑制剂（ICI）疗效预测的有效指标。另外，ALK、EGFR等基因突变也被证明与非小细胞肺癌ICI疗效预测相关。

同时随着研究的逐步深入，疗效预测性生物标志物越来越多。此前有研究显示KRAS激活突变的晚期非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂疗效可能较好。合并STK11双突变的非小细胞肺癌患者，使用免疫检查点抑制剂的疗效可能较差，与无突变的患者相比无进展生存期缩短。

KRAS是最常见的RAS突变亚型，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。KRAS基因最常发生突变的位点是第12、13和61位密码子。在KRAS突变类型中，G12C突变最常见，约占所有KRAS突变的44％，最常见的癌种是非小细胞肺癌。

STK11和/或KEAP1共突变作为KRAS突变肺癌的重要子集，具有独特的生物学特征和治疗敏感性。STK11和KEAP1突变经常在NSCLC中同时发生，那么是否独立影响免疫治疗预后，在KRAS突变或野生型患者中是否具有相同作用机制。

标题为：Diminished Efficacy of Programmed Death-(Ligand)1 Inhibition in STK11- and KEAP1-Mutant Lung Adenocarcinoma Is Affected by KRAS Mutation Status这篇文章则研究了这一问题。

从2013年9月至2020年9月，在达纳法伯癌症研究所/麻省总医院队列和纪念斯隆凯特琳癌症中心/MD安德森癌症中心队列中收集了晚期LUAD患者的临床病理学和基因组数据。根据KRAS，STK11和KEAP1突变状态在两个独立的队列中分析PD-（L）1抑制的临床结局。

研究共纳入了接受PD-(L)1抑制剂治疗的1261例晚期肺腺癌患者，其中 620例（49.2%）来自DFCI/MGH队列，641例（50.8%）来自DFCI/MGH队列。KRAS/STK11、KRAS/KEAP1、STK11/KEAP1共突变发生率分别为10.9%(138/1261)、8.4%(101/1202)和9.4%(113/1202) 。

KRAS、STK11、KEAP1突变状态对PD-L1表达和TMB的影响

STK11突变患者PD-L1表达均显著降低，无论KRAS突变与否；

KEAP1突变仅与KRAS突变患者PD-L1表达降低相关，在KRAS野生型组内无影响；

STK11突变、KEAP1突变仅在KRAS突变患者中具有较高的TMB，而在KRAS野生型中未观察到差异。

PD-L1及TMB结果

STK11和KEAP1突变使KRAS患者的免疫治疗结果更差

1）KRAS/STK11共突变患者，ORR、mPFS和 mOS更差。STK11突变是免疫治疗PFS（HR1.46，P=0.01）和 OS（HR 1.73，P=0.002）较差的独立预测因子。另外，不论PD-L1表达如何（<1%、1-49%和≥50%），KRAS/STK11共突变接受免疫治疗疗效更差。

2）KRAS/ KEAP1共突变患者，免疫治疗疗效明显降低。KEAP1突变是免疫治疗PFS（HR1.46，P=0.01）和 OS（HR 2.44，P<0.0001）较差的独立预测因子。另外，对于PD-L1表达<1%、1-49%的患者，KRAS/KEAP1共突变接受免疫治疗疗效更差。

3）TCGA数据库中，STK11和KEAP1突变不影响DFS、OS。另外，DFCl数据库中，STK11和KEAP1突变显著降低了一线含铂化疗的疗效（ORR、PFS），但不影响KRAS野生型患者。

4）EGFR突变或ALK重排，以及从不吸烟者的肺腺癌患者通常对免疫治疗欠佳。在排除EGFR/ALK阳性和从不吸烟者的患者后，STK11、KEAP1突变不影响KRAS野生型患者。

因为STK11和KEAP1突变会同时发生，所以研究者研究了两者是否是独立的预测因子。

在KEAP1野生型患者中，发现KRAS/STK11突变显著降低ORR、mPFS更短；

在STK11野生型患者中，发现KRAS/KEAP1突变不影响免疫治疗的ORR，但显著降低mPFS、mOS。

证实了STK11和KEAP1突变是独立的免疫疗效预测因子，共突变时疗效更差。

STK11/KEAP1突变患者使用免疫治疗疗效

STK11突变患者使用免疫治疗疗效

KEAP1突变患者使用免疫治疗疗效

波兰格但斯克医科大学的放射肿瘤学家Rafal Dziadziuszko教授评论道：作者揭示了STK11丢失（约20%的患者）或KEAP1丢失（约20%的患者）与免疫治疗的有效性降低有关，但仅限于肿瘤同时发生KRAS突变的患者。这些数据是否应该影响临床实践以及如何影响？答案是即使只是回顾性的，这些数据也是强大的（两个独立的非常大的队列，结果非常相似）并且令人信服。由于几种KRAS G12C抑制剂的实际应用正在迅速进入肺癌临床，KRAS G12C抑制剂的临床试验结果理想情况下应包含有关STK11或KEAP1丢失共发生的信息，特别是如果与免疫检查点抑制剂的组合或测序是研究的一部分。

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