偶联药物新星跌跌撞撞中前进，PDC、AOC、SMDC等谁主沉

前言

抗体偶联药物(ADC)自概念提出至今已超过100年，而技术进步也使得偶联药物的新旧理念发生交织碰撞，各类新型偶联形式不断涌现，包括多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、抗体偶联核酸（AOC）、免疫刺激抗体偶联药物（ISAC）等。

偶联药物横跨抗体、小分子、细胞疗法等多个领域，随着商业价值和临床优势的凸显，赛道逐渐升温。

不过新药物形式的转化往往是一个漫长的过程，需要迈过许多已知或未知的门槛。到目前为止，各类偶联药物的结果好坏参半。

01多肽偶联药物

PDC

PDC由多肽、细胞毒素和连接体三个部分组成。相比于ADC 药物，PDC 药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等优势。

图片来源：Molecules

2018年1月26日，诺华的Lutetium Lu 177 dotatate 获FDA批准上市，用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。

Lutathera是一种肽受体放射性核素治疗，不仅是首款上市的PDC，也是第一款治疗用途的RDC。该药物的机理主要通过与为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，在与受体结合之后，药物进入细胞，释放放射性核素来损伤肿瘤细胞。

全球第二款获批上市的PDC药物Oncopeptides公司的Melflufen（商品名：Pepaxto®），在2021年2月加速获批，联合地塞米松用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

但是好景不长，Pepaxto由于安全性问题，在同年7月8日退市。今年FDA重新召开肿瘤药物咨询委员会会议（ODAC），对Pepaxto的受益风险进行评估。但FDA专家委员会最终以14-2的投票结果拒绝了其分析结果。

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赛道的另一领导者Bicycle也在今年受到挫折，市值也由高点的近20亿美金，缩水至7亿美金。

今年4月，其靶向Nectin-4的PDC药物BT8009在AACR年会上公布的I期临床数据并不算好。BT8009在疗效上与同靶点已上市ADC药物Padcev相差不大，但安全性处于劣势，数据公布后两天时间Bicycle股价下跌近50%。

国内方面，盛诺基医药与加拿大公司Angiochem合作开发的SNG1005，正在中国开展III期临床试验。同宜医药的PDC药物CBP-1008也进展到了I期临床试验。此外，主流生物，智肽生物、泰尔康生物等也布局了PDC的开发。

02核素偶联药物

RDC

RDC在药物结构上由配体-连接子-放射性同位素载荷三部分组成。自2016年以来，FDA已批准9款RDC药物上市，不过仅有2款为治疗用途产品，其余均为肿瘤诊断产品。

用于治疗肿瘤的Lutathera（177Lu-Dotatate）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）均归属于诺华公司，适应症涉及神经内分泌瘤和前列腺癌，靶点分别为生长抑素受体（SSTR）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）。

03小分子偶联药物

SMDC

SMDC由小分子靶向配体、连接子和细胞毒分子三个部分组成。与ADC使用抗体作为药物靶向定位不同，SMDC采用小分子定向。

相较于抗体药物，SMDC容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单；SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现；在实体瘤中，SMDC具有很好的细胞穿透性以及良好的体外和体内稳定性。

目前，SMDC暂未有相关产品获批上市，临床研究阶段的产品适应症集中于实体瘤。代表性企业有Endocyte、Tarveda等。国内赛生药业获得了Tarveda的PEN866在大中华地区的开发和商业化许可。

SMDC早期研发进展也并不顺利，2014年，默沙东公司与Endocyte公司合作的SMDC药品vintafolide(长春碱-叶酸偶联物)曾获得有条件上市，但是由于其III期临床试验失败，默沙东与Endocyte从欧盟撤回vintafolide的有条件上市许可申请。

不过Endocyte公司在将SMDC药物的设计思路及用途拓展后，重新走出困境，并被诺华制药以21亿美元收购。

04免疫刺激抗体偶联药物

ISAC

ISAC由靶向肿瘤的单抗通过不可裂解的连接物与免疫激动剂偶联构成，可以将抗体靶向肿瘤的精确性、先天性和适应性免疫系统的杀伤潜力结合到单个药物。

然而，曾被认为极具潜力的下一代偶联药物ISAC，也在近期遭遇了接二连三的失败。

ISAC赛道领头羊Silverback Therapeutics在今年3月宣布放弃ISAC肿瘤项目SBT6050和SBT6290的研发。这可能是出于SBT6050的I期临床中期数据结果不佳，总缓解率ORR仅7%。

Bolt Therapeutics的ISAC药物BDC-1001的1/2期临床数据也不如人意，在40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%。

ISAC赛道面临的主要挑战在于激动剂的选择问题。激动剂的活性太强，会带来难以承受的副作用；激动剂的活性太弱，虽然能降低副作用但没什么药效。

ISAC曾吸引了大批国内药企跟踪研发，包括百济神州、恒瑞医药、信达生物等，其中信达生物则引进Bolt公司的技术，其它公司自主研发抗体偶联TLR7激动剂或抗体偶联TLR7/8 激动剂。

05抗体寡核苷酸偶联物

AOC

Genentech公司在2015年利用Thiomab技术特异性偶联递送siRNA，首次尝试将siRNA直接偶联在抗体上，并且在小鼠的肿瘤模型中显示出瘤内递送和基因沉默效果。

去年11月，Avidity Biosciences的抗体寡核苷酸偶联物AOC 1001进入I期临床试验，成为赛道首个进入临床的AOC药物，开发用于成人肌强直性营养不良症(DM1)。

不过今年9月，Avidity Biosciences宣布FDA要求AOC1001的临床研究停止新患者入组。这是因为临床研究中报告了1例严重副作用，Avidity正与FDA调查这一事件的原因。

AOC1001在Avidity的AOC技术平台基础上构建，即抗体偶联siRNA。抗体偶联siRNA结合抗体的靶向作用和siRNA的干预表达方式，同时也是肝靶向外组织特异性递送的手段。AOC1001的抗体靶向TfR1，siRNA靶向DMPK。

另外一家聚焦抗体-siRNA偶联物开发的公司Dyne Therapeutics基本上也选择了和Avidity布局相同靶点。公司主要候选药物也以TfR1的抗体为递送载体，不同的是，靶向分子的选择上使用了抗原结合片段，而非全长抗体。

在研抗体寡核苷酸偶联物

小结

目前来看，RDC、SMDC是比较成功的偶联药物类型，ISAC、PDC、AOC能否跨越重重障碍，还需期待未来更多进展。

除了上文提及的药物类型，还有包括病毒样药物偶联物（VDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）、定向降解抗体偶联物 (DAC)、抗体降解剂偶联物（AnDC）等多种新型偶联药物形式不断涌现，治疗潜力初现。

例如，今年4月的AACR 2022年会上，首个抗体降解剂偶联物（AnDC）公布了积极的临床前数据。

ORM-5029在不同HER2表达水平的模型中，显示出优于“神药”T-Dxd（一种与TOP1抑制剂偶联的新型ADC）的IC50值；在HER2低表达模型中表现出与T-Dxd相似的肿瘤抑制功效和优于游离降解剂的治疗功效。