汤善宏教授团队：警惕“胆汁酸腹泻”

胆汁酸由肝脏产生，经胆道排泄到小肠。胆汁酸通过降低脂溶性物质表面张力发挥乳化作用，像肥皂降低油滴表面张力的促进溶解及洗脱作用一样，促进脂溶性物质消化与吸收，是小肠消化吸收脂溶性物质所必须的。当这些胆汁酸完成一轮使命后，大多数（约90-95%）在回肠末端被特定的转运蛋白从肠道转运至肠上皮黏膜细胞，再泵入门脉系统，最终通过门静脉系统到肝细胞中重新合成，完成肠肝循环（图1）。

因此，在正常情况下，进入大肠的胆汁酸量较少。但当回肠中的胆汁酸重吸收发生障碍时，胆汁酸会过量到达结肠，引起生理性及病理性功能改变，包括结肠粘液分泌增加、转运速度加快、破坏肠黏膜屏障，从而导致胆汁酸腹泻（Bile acid diarrhea,BAD）。该现象在胆囊切除术后患者中较为常见，也被称为“胆囊切除术后综合征”，主要症状表现为排便不成形、次数增多、腹痛等症状，但临床医生对其认识不足，常被诊断为肠易激综合征（IBS），治疗效果欠佳。

本文将简要介绍该类疾病的临床分型、发病机制及诊治方法，旨在提高临床医生对该病的认识理解及诊治水平。

01胆汁性腹泻临床分型

根据基础病因可将BAD分为3种类型：

Ⅰ型（回肠疾病引起肠胆汁酸重吸收障碍相关性BAD）：包括回肠切除术、克罗恩病等回肠组织结构异常所致的BAD。

Ⅱ型（特发性/原发性BAD）：此类患者回肠末端组织结构无异常改变，研究发现该部分患者肠粘膜上皮细胞重吸收胆汁酸蛋白可能存在先天性基因突变（图 1），大部分患者常表现为功能性腹泻或腹泻型肠易激综合征（IBS-D）。

与健康人群和便秘型肠易激综合征患者相比，IBS-D患者的胆汁酸合成指数、粪便胆汁酸指数及粪便质量指数均明显升高。此外，IBS-D患者肠道菌群生物组成也与健康人群存在差异，这种差异可能导致了肠道中初级胆汁酸与次级胆汁酸比例失调，进而引起胆汁酸腹泻。另有研究表明，回肠成纤维细胞因子（FGF）19反馈抑制导致胆汁酸过载和基因突变引起的顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）减少也与此类BAD相关。

Ⅲ型（继发性BAD）：此类型继发于各种胃肠道疾病（如胆囊切除术、小肠细菌过度生长、放射性肠炎、乳糜泻、慢性胰腺炎、显微镜下结肠炎、小肠型克罗恩病等），最常见的是胆囊切除术后腹泻。胆囊切除术后，肝脏持续产生的胆汁酸会直接进入小肠，这就超过了小肠的重吸收能力，因此容易导致BAD。有研究指出，与胆囊切除术后非腹泻组相比，腹泻组的微生物多样性、厚壁菌门/拟杆菌门比率和益生菌微生物群（双歧杆菌和乳球菌）的丰富度显著降低，而有害微生物群（普氏菌和萨特氏菌）增加，这两种机制可能都因肠道胆汁酸浓度及分布改变引起。

02胆汁性腹泻发生机制

目前认为以下因素与BAD发生有关：

1）脂肪吸收障碍：过量的结合型胆汁酸在肠道细菌作用下裂解为不能形成微胶粒的游离型胆汁酸，导致脂肪吸收不良而发生脂肪泻。

2）胆汁酸重吸收障碍：Ⅰ型BAD患者腹泻的主要机制归结于回肠胆汁酸重吸收减少，其原因与回肠上皮细胞表面ASBT的表达与功能受损相关。研究发现，多数克罗恩病患者肠道中的胆汁酸重吸收减少、粪便中的胆汁酸含量较正常人明显升高，这与克罗恩病患者回肠中ASBT的表达明显下降有关；同样发现有回肠末端手术切除史的病人，回肠ASBT分布减少，胆汁酸吸收减少，这是回肠切除患者发生BAD的重要原因。

3）肠道对水、电解质重吸收障碍和肠道分泌增多：动物试验表明，某些胆汁酸（去氧胆酸和鹅去氧胆酸）独特的结构能够抑制电解质和水分的吸收，诱导液体分泌并增加结肠黏膜通透性，并引起结肠高振幅的收缩。此外，当肠道暴露于过量胆汁酸环境时，可激活肠道细胞内信号传导途径，活化上皮细胞转运蛋白，加快Cl-分泌，进而促进肠液分泌；同时抑制Na+吸收，进而抑制肠液吸收，最终导致腹泻。

4）肠道菌群紊乱：肠道菌群可把初级胆汁酸转变为次级胆汁酸，但在BAD患者中这种转换能力减弱。有研究表明，梭状芽胞杆菌对初级胆汁酸向次级胆汁酸转化起关键作用，富含梭状芽孢杆菌的微生物群可导致胆汁酸分泌过量并引发BAD。由此可见，胆汁酸的量和成份的改变可通过引起肠道菌群失调，进而在BAD中发挥作用。

5）肠道和肝脏分子通路变化：研究发现Ⅱ型BAD患者血清FGF19浓度降低，对下游肝细胞内CYP7A1的抑制作用减弱，导致胆汁酸过量产生，一旦超出了回肠的最大吸收能力，过量的胆汁酸进入结肠，即引发腹泻。

此外，部分研究发现某些基因表达（Klothoβ基因）和受体（Ｇ蛋白偶联受体１）活性的增强，可促进肠蠕动，进而加重BAD。

03胆汁酸腹泻诊断

BAD是一种常见的慢性腹泻，估计影响总人口的5%，主要症状表现为排便不成形、次数增多、腹痛及大便失禁等。特别是肥胖患者，排除常见的腹泻原因如功能性胃肠病、炎症性肠病、细菌和寄生虫等引起的感染性肠病、乳糜泻和肠道肿瘤等，更应当考虑BAD的可能。以下方法可有助于我们诊断BAD。

75Se-牛磺胆酸潴留试验

75Se-牛磺胆酸潴留试验（75SeHCAT）是目前诊断BAD的金标准，灵敏度达80%～90%，特异度达100%。具体检测方法是嘱患者服用1颗75Se-HCAT胶囊，3h后使用γ相机扫描患者腹部获得基线数据，第7天时用同样的方法获得第二次的数据，根据两次数据的比值进行严重程度的分级。大于15%为正常，10-15%为轻度胆汁酸腹泻，5-10%为中度胆汁酸腹泻，小于5%为重度胆汁酸腹泻。对疑似BAD患者都应该行75Se-HCAT潴留试验检查。

多项研究表明，有回肠切除术史的慢性腹泻患者中BAD发病率超过90%，因此对回肠切除术后出现慢性腹泻，无需进行75SeHCAT检测即可确诊为BAD，并可以直接使用胆汁酸螯合剂进行经验性治疗。尽管该试验给出了BAD严重程度的定量评估，并可能有助于预测治疗反应，但其因成本高昂、缺乏一致的截断值、辐射暴露等在日常临床实践中难以普及。

血清补体C4

血清补体C4是肝内胆汁酸合成的关键中间产物，通过CYP7A1与胆汁酸的合成密切相关，因此可以通过定量血清补体C4间接定量胆汁酸。研究发现，胆汁酸腹泻患者体内C4的基线水平升高，这与胆汁酸合成增加致胆汁酸流失到结肠腔相吻合。血清补体C4在回肠末端疾病患者中也显示升高，可能是回肠重吸收减少导致合成增加有关。与75Se-HCAT相比，其阴性预测值为98%，因阴性预测值高，血清补体C4试验可作为排除BAD的筛选方法。因为C4水平存在日间差异，所以C4测定一般在早晨9:00空腹抽血检查。但因C4含量易受肝功能、酒精和高甘油三酯的影响，且需要专业的检测设备，故C4临床可用性较差。

粪便中胆汁酸的测定

粪便中的胆汁酸可以通过特殊方法测定，以此来诊断BAD。首先，将粪便和水同质化、去离子化，从可能影响胆汁酸定量的分子中分离出来。然后再通过色谱分析（如气相色谱分析-质谱法、液相色谱-串联质谱法、HPLC-质谱法）测量粪便中胆汁酸含量。上述方法因检测周期长（48小时），易受胆汁酸日间变异的影响及操作复杂等因素在临床中尚未广泛使用，但该测试通过直接定量粪便胆汁酸损失仍可作为BAD诊断的金标准。

其他

血清FGF19通常由被吸收的胆汁酸激活法尼醇受体（FXR）分泌产生，因此与C4一样可以间接反映胆汁酸水平。有研究表明，血清FGF19与C4水平呈负相关。因其阴性预测值约88%，操作简单、价格低廉等特点，有学者提出可作为BAD的初步筛选试验，但目前国内的检测试剂盒尚未应用于临床，仅在科研中使用。Covington等人还探索了一种诊断胆汁酸腹泻的新方法，使用电子鼻检测尿液顶部挥发性有机化合物的差异。研究发现，BAD患者体内含有两种化合物——2-丙醇和乙酰胺，与溃疡性结肠炎患者和健康对照组相比含量均增加。

04胆汁酸腹泻治疗

胆汁酸腹泻是一种常见的、可能诊断不足的慢性腹泻病因。目前，美国胃肠病协会（AGA）和英国胃肠病协会（BSG）对BAD的治疗没有达成共识，因此，在日常临床实践中，对BAD的治疗策略需要更深一步的研究。

目前对我国BAD治疗方案总结如下：

奥贝胆酸

奥贝胆酸是一种有效的FXR激动剂，间接抑制CYP7A1的基因表达，从而抑制肝内胆汁酸合成，减少到达结肠的胆汁酸量。国外已有研究评估了奥贝胆酸在胆汁酸腹泻患者中的疗效，发现在原发性胆汁酸腹泻患者以及继发性疾病和回肠切除小于45 cm的患者中均存在有益作用。这种疗法似乎有很大的潜力，但关于用药安全性（严重不良反应，如腹水、肝性脑病）等问题还有待进一步研究。

胆汁酸螯合剂

胆汁酸会过量到达结肠是BAD患者的主要病理生理改变，因此消胆胺（考来烯胺）仍是BAD患者的一线用药。该类药物是碱性阴离子交换树脂，与肠内胆汁酸结合形成不溶性化合物，阻碍胆汁酸重吸收，从而使胆汁酸排泄量增加，可安全、有效的降低血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。但消胆胺也会引起肝内胆汁酸合成增加，使得胆汁酸过量到达结肠。因此，临床实践中大部分BAD患者治疗后复发可能与该机制相关。

一项系统综述发现，胆汁酸腹泻的严重程度与治疗反应之间存在剂量-反应关系，96%的重度胆汁酸腹泻患者、80%的中度胆汁酸腹泻患者和70%的轻度胆汁酸腹泻患者对消胆胺治疗有反应。也有研究表明，在考来烯胺治疗有效的患者中，82%会在7.7年后复发。此外，大约有45％的患者不能耐受消胆胺引起的胃肠道不良反应，如腹痛、腹胀、恶心、呕吐、消化不良、便秘等而终止治疗。这些临床现象可能都与使用消胆胺后引起的肝内胆汁酸合成增加有关。值得注意的是，考来维仑和考来替泊有更少的副作用，可通过减缓患者的升结肠排空来改善结肠运输和排便速率。因此，有研究提出将考来替泊、考来维仑作为不耐受消胆胺时的二线用药。

洛哌丁胺

结肠转运速度增快是BAD发病的重要因素。洛哌丁胺作为肠动力抑制剂，价格低廉、不良反应较少，临床上推荐使用本类药物作为BAD的辅助治疗。该药作用于大肠肌间神经丛中的阿片类受体，降低结肠运动，增加肠道转运时间。当然它还有其他作用，如抗粘液分泌和作为钙通道阻滞剂，上述作用机制共同作用于肠道可以减少腹泻的发生。

利拉鲁肽

利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽1受体激动剂广泛应用于肥胖2型糖尿病患者。利拉鲁肽除了能改善血糖和减轻体重外，还能减缓胃排空和小肠蠕动。此外，利拉鲁肽还被报道可减少胆囊排空和延迟胆囊再充盈，这一作用可能有助于利拉鲁肽在原发性胆汁酸腹泻中的有益作用。有病例报告显示，在2例BAD合并肥胖和2型糖尿病患者中，使用利拉鲁肽后胆汁酸腹泻症状完全缓解。在丹麦的一项随机、双盲临床试验中比较了利拉鲁肽与考来维仑治疗BAD的安全性和有效性，结果显示利拉鲁肽在6周内降低中重度胆汁酸腹泻患者的大便频率方面优于考来维仑，并建议考虑将利拉鲁肽作为胆汁酸腹泻患者的一种潜在治疗方式。当然，未来还需要更多的研究来证实利拉鲁肽的疗效和安全性。

05总结

胆汁酸腹泻是一种常见的慢性腹泻病因，主要症状表现为排便不成形、次数增多、腹痛及大便失禁等，明确诊断此病往往花费数年时间，临床医生很可能考虑IBS，常规治疗方法效果欠佳，因此加强与IBS相鉴别诊断应引起临床医师重视。当前，国际上就本病认识及诊治方案参差不齐，在临床实践中难以普及，各类治疗药物因存在不良反应、价格及疗效等因素也未达成共识。因此，对于BAD疾病诊断、治疗方案尚需进一步深入研究，以期待简单易行、有效、价格低廉的诊疗方案。